Abstrakt

Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit einem intravenösen Inflammasom-Inhibitor (NuSepin) zur Behandlung von COVID-19-Patienten

Seung-Yong Seong, Catalina Luca, Cosmina Magdau, Olga Adriana Caliman-Sturdza, Andrei Cemurtan, Seunghwa Lee, Sun-Ae Han

Hintergrund: Um die klinischen Ergebnisse zu verbessern und Langzeitfolgen bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie zu verhindern, sind wirksamere und sicherere entzündungshemmende Medikamente erforderlich.

Ziele: Hier haben wir untersucht, ob ein neuartiger Inflammasom-Hemmer (NuSepin) bei Patienten mit COVID-19-Pneumonie einen größeren Nutzen bietet als ein Placebo.

Methoden: Wir haben eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit intravenösem NuSepin durchgeführt, einem NLRP3-Inflammasom-Inhibitor, der auf GPCR19 abzielt. Die Studie wurde an Erwachsenen durchgeführt, die von September 2020 bis März 2021 in Rumänien mit COVID-19-Pneumonie im Krankenhaus lagen. Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip 0,1 mg/kg NuSepin, 0,2 mg/kg NuSepin oder Placebo (zweimal täglich, intravenöse Infusion) für bis zu 14 Tage oder bis zur vollständigen Remission zusammen mit der Standardbehandlung und wurden weitere 14 Tage überwacht. Das primäre Ergebnis war die Zeit bis zur klinischen Besserung (TTCI), definiert als Rückgang von zwei Ordinalskalen (OS) ab Randomisierung auf einer OS-Kategorie von 1 (Entlassung mit normaler Aktivität) bis 6 (Tod) (primäre TTCI, = TTCI_P). Darüber hinaus wurde die klinische Verbesserung auch durch den aggregierten National Early Warning Score 2 (NEWS2) beurteilt, und die sekundäre TTCI (TTCI_S) wurde durch die Zeit bis zum Erreichen von NEWS2=0 ab Randomisierung definiert, die 24 Stunden lang aufrechterhalten wird.

Ergebnisse: Durch paarweisen Vergleich von TTCI_P zeigte NuSepin 0,2 mg/kg ein 1,34-fach (95% KI: 0,70–2,59) und 1,93-fach (95% KI: 0,96–3,85) höheres Recovery-Ratio (RR) als Placebo im modifizierten Intention-to-Treatment-Set (mITT) bzw. im Per-Protocol-Set (PP). Der mittlere Unterschied im TTCI_S betrug 3,5 Tage zwischen der NuSepin 0,2 mg/kg-Gruppe und der Placebogruppe (p=0,016, PP-Set mit NEWS2-Basiswert ≥ 5), was für eine verbesserte Genesung in der NuSepin-Gruppe sprach. Das Gesamt-RR betrug 3,4, was für die NuSepin 0,2 mg/kg-Gruppe spricht, wenn die Effekte der Kovariaten (Verwendung antiviraler Medikamente und NEWS2-Basiswert ≥ 5) angepasst wurden (p=0,0026). Am 4. Tag kehrten die CRP-Werte bei 52 % der Patienten in der NuSepin-Gruppe mit 0,2 mg/kg in den Normalbereich zurück, was mit 20 % der Patienten in der Placebogruppe vergleichbar ist. Am Ende des Studientages waren die Blutwerte der proinflammatorischen Zytokine in der NuSepin-Gruppe signifikant niedriger und der Prozentsatz der Patienten mit proinflammatorischen Zytokinen im Normalbereich war in der NuSepin-Gruppe (35 %–60 %) höher als in der Placebogruppe (11 %–33 %). Bei einem Patienten, der NuSepin mit 0,2 mg/kg erhielt (4,5 %), wurden schwerwiegende Nebenwirkungen gemeldet, die jedoch nicht mit der NuSepin-Behandlung in Zusammenhang standen.

Schlussfolgerungen: In Anbetracht der Tatsachen, dass (1) NuSepin ein günstiges und verträgliches Sicherheitsprofil aufweist, (2) ein signifikanter Anstieg des RR und eine Verkürzung der Zeit bis NEW2=0 beobachtet wurden und (3) eine signifikante Abnahme der entzündungsfördernden Zytokine im Blut stattfand, könnte eine klinische Verbesserung von hospitalisierten COVID-19-Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Krankheitszustand mit NuSepin 0,2 mg/kg signifikant schneller erreicht werden als mit Placebo.