Abstrakt

Adenosinrezeptor-Agonisten: Unterdrückung von Entzündungsproteinen in Makrophagen und der Produktion von Kollagen, das Arthritis verursacht

Hari Prasad Sonwani, Virendra Kumar Sharma, Steffi Thomas, Akhlesh Kumar

Die Produktion von reifenden und entzündungshemmenden Zytokinen wird durch Liganden verschiedener Adenosinrezeptor-Subtypen moduliert. In dieser Studie untersuchten wir, wie Adenosin und spezielle Liganden für die Adenosinrezeptor-Subtypen (A1, A2 und A3) die Produktion des Chemokins Macrophage Inflammatory Protein (MIP) 1a in immunstimulierten RAW-Makrophagen in vitro beeinflussten. Darüber hinaus untersuchten wir, ob ein A3-Adenosinrezeptor-Agonist die MIP -1a- Produktion reduziert und den Entzündungsverlauf bei kollagenbedingter Arthritis beeinflusst.

Der A3-Rezeptoragonist N6-(3-Iodbenzyl)-adenosin-5'-N-methyluronamid (IB-MECA) und, weniger wirksam, der A2-Rezeptoragonist 2-p-(2-Carboxyethyl)phenethylamino-5'-N-ethylamino-5'-N-ethylamino-5'-N-ethylamino-5'-N-Adenosin erwiesen sich als milde Inhibitoren, und der selektive A1-Rezeptoragonist 2-Chlor-N-cyclopentyladenosin (CCPA, 1 200 M) erwies sich als unwirksam. Die Produktion von MIP - 1a wird gehemmt, indem die Assoziation seiner konstanten mRNA-Werte mit A3- und A2-Agonisten unterdrückt wird. Basierend auf unseren In-vitro- Ergebnissen kommen wir zu dem Schluss, dass die Stimulation von A3- und in geringerem Maße A2-Adenosinrezeptoren die MIP -1a- Expression verringert . Wir haben untersucht, ob IB-MECA, der stärkste Inhibitor der MIP -1a -Expression, auch die Produktion anderer chronischer Entzündungsmediatoren beeinflusst.

IB-MECA (1300 M) reduzierte die Stickoxidproduktion in immunstimulierten kultivierten Makrophagen in einer dosisabhängigen Weise mit IL-12, IL-12 und in geringerem Umfang. Da MIP-a ein Chemokin ist, das die Rekrutierung von Neutrophilen an infizierten Stellen erhöht, verändert der A3-Agonist IB-MECA den Entzündungsverlauf, die MIP-a-Produktion und die Stadien der Neutrophilenrekrutierung bei Arthritis. Ich habe nachgeschaut, ob es sich geändert hat. Mit IB-MECA (5 mg/kg/Tag) verringerte sich der Grad der Gelenkinfektion in einem Mausmodell von durch Kollagen verursachter Arthritis. IB-MECA unterdrückte die Neutrophileninfiltration und unterdrückte die Produktion von MIP - 1a, IL-12 und Nitrotyrosin (ein Marker für reaktive Stickstoffspezies) im Fuß. Wir kommen zu dem Schluss, dass Adenosinrezeptoragonisten, insbesondere der A3-Agonist IB-MECA, die MIP-a-Synthese hemmen und entzündungshemmende Wirkungen haben. Daher kann die Stimulation der Adenosinrezeptor-Subtypen A3 und A2 eine vielversprechende Methode zur Behandlung akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen sein.

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