Abstrakt

Ein integrierter systembiologischer Ansatz identifiziert kausale Wege und neuronale Subtypen, die mit phasischen Veränderungen bei schweren depressiven Störungen verbunden sind

Rammohan Shukla  

MDD ist durch heterogene Symptome gekennzeichnet, darunter gedrückte Stimmung, Anhedonie und kognitive Beeinträchtigungen. Der Krankheitsverlauf folgt oft einem periodischen Verlauf (Abb. 1), der wiederkehrende Episoden von zunehmender Schwere und Dauer und fortschreitender Resistenz gegen Antidepressiva umfasst, unterbrochen durch schrittweise kürzer werdende Phasen teilweiser oder vollständiger Remission, was oft zu chronischer und behandlungsresistenter Depression mit nachlassender funktioneller Fitness führt. Bemerkenswerterweise haben sich Studien bisher hauptsächlich auf die Unterschiede zwischen Kontroll- und MDD-Patienten konzentriert. Molekulare Veränderungen in verschiedenen Phasen der MDD sind weitgehend unbekannt. Methodik und theoretische Ausrichtung: Um dieses Problem zu lösen, haben wir RNAseq von 90 postmortalen Gewebeproben des subgenualen anterioren cingulären Kortex durchgeführt, die von einer Kontrollperson (n = 20) und vier MDD-Kohorten gewonnen wurden in 1) erster depressiver Episode (n = 20); 2) Remissionszustand nach der ersten Episode (n = 15); 3) wiederkehrende Stadien depressiver Episoden (n = 20) und 4) Remissionsstadien nach wiederkehrenden Episoden (n = 15). Durch Integration mit der verfügbaren Einzelzell-RNAseq und dem auf Medikamenten basierenden Transkriptomprofil unter Verwendung von maschinellem Lernen und netzwerkbiologischen Ansätzen suchten wir nach zellspezifischen molekularen Veränderungen, kausalen biologischen Pfaden und Medikamentenmolekülen und ihren Zielen, die an MDD beteiligt sind. Ergebnisse: Zunächst wurden die mit den verschiedenen Phasen von MDD verbundenen Gene und biologischen Pfade und ihre zellulären Korrelate charakterisiert. Eine Untergruppe von CRH-, VIP- und SST-positiven Interneuronen zeigte eine signifikante Verbindung mit dem Krankheitsverlauf (p-Wert < 3 x 10-3). Unter Verwendung eines kausalen probabilistischen Bayes-Netzwerks zeigten wir dann, dass MDD mit biologischen Veränderungen verbunden ist, darunter Prozesse des Immunsystems (FDR < 8,67 x 10-3), Zytokinreaktionen (FDR < 4,79 x 10-27) und Komponenten von oxidativem Stress (FDR < 2,05 x 10-3). Bei den Medikamenten und den damit verbundenen Zielproteinen, die die Expressionsprofile der kausalen Signalwege replizieren oder umkehren, handelte es sich zumeist um solche mit antidepressiven und antipsychotischen Eigenschaften. Schlussfolgerung und Bedeutung: Diese Erkenntnisse stützen etablierte klinische Beweise für MDD auf molekularer Ebene und skizzieren eine neuartige Methode der Arzneimittelentdeckung durch gezieltes Angreifen krankheitsverursachender Signalwege.