Abstrakt

Stereochemie 2016: Anwendungen der Sharpless-asymmetrischen Dihydroxylierung in der Totalsynthese von Naturprodukten – Majid M Heravi – Alzahra University

 Majid M Heravi 

In Fortsetzung unseres Interesses am Gebiet der asymmetrischen Synthese und Totalsynthese von Naturprodukten weisen die meisten von ihnen mehrere stereogene Zentren auf. Ziel dieser Studie ist es, die Anwendungen der Sharpless-asymmetrischen Dihydroxylierung (SAD) (auch Sharpless-Bishydroxylierung genannt) vorzustellen. SAD ist die chemische Reaktion eines Alkens mit Osmiumtetroxid in Gegenwart eines chiralen Chininliganden zur Bildung eines optisch reinen vicinalen Diols. Es ist üblich, diese Reaktion mit einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid durchzuführen, das nach der Reaktion entweder mit Kaliumferricyanid oder N-Methylmorpholin-N-oxid regeneriert wird. Dadurch wird die Menge des benötigten, hochgiftigen und sehr teuren Osmiumtetroxids drastisch reduziert. Diese vier Reagenzien sind als Vormischung („AD-Mix“) im Handel erhältlich. Die Mischung mit (DHQ)2-PHAL wird AD-Mix-α genannt, und die Mischung mit (DHQD)2-PHAL heißt AD-Mix-β. Heutzutage gilt SAD als leistungsstarkes Mittel zur Herstellung chiraler Dihydroxyverbindungen, das bemerkenswerte Möglichkeiten für enantioselektive synthetische Manipulation bietet. In dieser Studie werden die Anwendungen von SAD in der Totalsynthese natürlich vorkommender Verbindungen erörtert. Die asymmetrische Dihydroxylierung umfasst die Umwandlung eines substituierten Alkens in ein Diol. Als Katalysator wird Osmiumtertoxid verwendet. Um die Sauerstoffatome enantioselektiv an das Olefin abzugeben, wird einer der verschiedenen Cinchonliganden verwendet. Ein Beispielverfahren für die Dihydroxylierung von 1 mmol Olefin: Ein 25-ml-Rundkolben mit Magnetrührer wird mit 5 ml t-Butylalkohol, 5 ml Wasser und 1,4 g AD-Alpha- oder Beta-Mischung befüllt. (Wenn das Olefin 1,2 disubstituiert, trisubstituiert oder tetrasubstituiert ist, werden außerdem 95 mg Methansulfonamid hinzugefügt.) Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, bis sich alle Reagenzien aufgelöst haben. Die Reaktion wird auf 0 °C gekühlt (einige der anorganischen Salze können ausfallen); im Fall langsamer Alkene wird die Reaktion bei Raumtemperatur belassen. Es wird jeweils ein mmol Olefin zugegeben und die heterogene Suspension gerührt, bis DC oder GC das Fehlen des Ausgangsmaterials anzeigen (ca. 6–24 Stunden). Die Reaktion wird durch Zugabe von Natriumsulfit (1,5 g) gestoppt und dann eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mehrmals mit Ethylacetat oder DCM extrahiert. (Bei Verwendung von Methansulfonamid muss die organische Schicht mit 2N KOH gewaschen werden). Die organische Schicht wird dann getrocknet und konzentriert, um ein Gemisch aus Rohdiol und Ligand zu erhalten, das dann durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, EtOAc/Hex; der Ligand eluiert unter diesen Bedingungen nicht) gereinigt wird, um das reine Diol zu erhalten. Diese Reaktion wird häufig unter Verwendung einer katalytischen Menge Osmiumtetroxid durchgeführt, das anschließend mit Reoxidationsmitteln wie Kaliumferricyanid oder N-Methylmorpholin-N-oxid regeneriert wird. Dadurch wird die erforderliche Menge des hochgiftigen und sehr teuren Osmiumtetroxids erheblich reduziert.Diese vier Reagenzien sind als Vormischungen im Handel erhältlich („AD-Mix“). Der Reaktionsmechanismus der Sharpless-Dihydroxylierung beginnt mit der Bildung des Osmiumtetroxid-Liganden-Komplexes. Die Cycloaddition von [3 + 2] mit dem Alken ergibt das zyklische Zwischenprodukt. Die basische Hydrolyse setzt das Diol und das reduzierte Osmat frei. Zur Beschleunigung dieses Stadiums des katalytischen Zyklus wurde Methansulfonamid (CH3SO2NH2) als Katalysator identifiziert. Um auch nicht-terminale Alkensubstrate zu ermöglichen, wird es häufig als Zusatzstoff verwendet, damit es bei 0 °C effektiv reagieren kann. Schließlich regeneriert das stöchiometrische Oxidationsmittel den Osmiumtetroxid-Liganden-Komplex. Der Mechanismus der Sharpless-asymmetrischen Dihydroxylierung (SAD) wurde umfassend untersucht und ein potenzieller sekundärer katalytischer Zyklus wurde identifiziert. Der Osmium(VIII)-Diol-Komplex wird gebildet, wenn das Zwischenprodukt Esterosmylat oxidiert wird, bevor es dissoziiert. Die Dihydroxylierungen dieses sekundären Weges weisen im Allgemeinen eine geringere Enantioselektivität auf als jene des primären Weges. Unten ist ein Diagramm dieses sekundären katalytischen Weges dargestellt. Dieser sekundäre Weg kann durch Verwendung einer höheren molaren Ligandenkonzentration unterdrückt werden. Für SAD wurden viele katalytische Systeme und Modifikationen entwickelt. Unten finden Sie eine kurze Übersicht über die verschiedenen Komponenten des katalytischen Systems: Katalytisches Oxidationsmittel: Es handelt sich immer noch um OsO4, aber bestimmte Zusätze können sich mit Osmium (VIII) koordinieren und dessen elektronische Eigenschaften verändern. Aus K2OsO2(OH)4 (einer Os(VI)-Spezies) wird OsO4 oft in situ erzeugt. Chirales Hilfsmittel: Im Allgemeinen ist dies eine Art Chinaalkaloid. Stöchiometrisches Oxidationsmittel: Peroxide gehörten zu den ersten stöchiometrischen Oxidationsmitteln, die in diesem katalytischen Zyklus verwendet wurden; siehe Milas' Hydroxylierung. Zu den Nachteilen von Peroxiden gehören Probleme der Chemoselektivität. Trialkylammonium-N-oxide, wie NMOs – wie in der Upjohn-Reaktion – und Trimethylamin-N-oxid. Kaliumferricyanid (K3Fe(CN)6) ist das am häufigsten verwendete stöchiometrische Oxidationsmittel für die Reaktion und das Oxidationsmittel, das in kommerziell erhältlichen AD-Mischungen enthalten ist. Zusatzstoff: Zitronensäure: Osmiumtetroxid ist ein elektrophiles Oxidationsmittel und reagiert langsam mit elektronenarmen Olefinen. Es wurde festgestellt, dass die Oxidationsrate elektronenarmer Olefine beschleunigt werden kann, indem der pH-Wert der Reaktion leicht sauer gehalten wird. Andererseits kann ein hoher pH-Wert die Oxidationsrate innerer Olefine erhöhen und auch den Enantiomerenüberschuss (beispielsweise) bei der Oxidation terminaler Olefine steigern. Die Dihydroxylierung von Alkenen mit Osmiumtetroxid ist eine alte und äußerst nützliche Methode zur Funktionalisierung von Olefinen. Da Osmium(VIII)-Reagenzien wie Osmiumtetroxid (OsO4) teuer und extrem toxisch sind, ist die Entwicklung katalytischer Varianten dieser Reaktion wünschenswert geworden. Kaliumchlorat, Wasserstoffperoxid (Milas-Hydroxylierung), N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO,Upjohn-Dihydroxylierung), Hydroperoxid-tert-butyl (tBHP) usw. sind einige stöchiometrische terminale Oxidationsmittel, die in diesen katalytischen Reaktionen verwendet wurden. Barry Sharpless war der erste, der eine allgemeine und zuverlässige enantioselektive Alkendihydroxylierung entwickelte, die Sharpless Asymmetric Dihydroxylation (SAD). Geringe Mengen an OsO4 werden in Gegenwart chiraler Stickstoffliganden mit einem stöchiometrischen Ferricyanid-Oxidationsmittel kombiniert, um eine asymmetrische Umgebung um das Oxidationsmittel herum zu schaffen. Einschränkungen: Cis-Olefine gehören zur einzigen Klasse von Substraten, für die kein Beispiel mit über 90 % ee hergestellt wurde.