Abstrakt

Cancer Science 2019: Zielgerichtete Behandlung des duktalen Adenokarzinoms des Pankreas mit Multipeptid-Immuntherapie und Neuverwendung von Medikamenten – Juan Pablo Marquez Manriquez – Sonora Cancer Research Center

 Juan Pablo Márquez Manriquez

Der entscheidende Zweck der Immuntherapie besteht darin, das Immunsystem des Körpers zu stärken, um Tumorzellen zu zerstören und eine starke Antitumor-Immunreaktion zu erzeugen. Die Methode der Verwendung monoklonaler Antikörper gegen zwei spezifische inhibitorische Rezeptoren auf T-Zellen, PD1 und CTLA-4, ist eine bedeutende Errungenschaft auf dem Gebiet der Krebsimmuntherapie. Die Wirksamkeit dieser Methode wurde erstmals vor langer Zeit bei metastasiertem Melanom nachgewiesen, basierend auf der Antitumor-Immunreaktion und der erhöhten Gesamtüberlebensrate von Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, einer monoklonalen Immunreaktion, die auf menschliches CTLA-4 abzielt. Die bedeutende Antitumor-Aktivität der PD-1/PDL-1-Hemmung bei Melanomen, Nierenzellkarzinomen und NSCLC führte zur behördlichen Zulassung einer erweiterten Liste von Antikörpern gegen PD1/PDL1 bei hämatologischen Krebserkrankungen und verschiedenen anderen chronischen Tumoren. Insgesamt hat die Wirksamkeit der PD-1/PD-L1-Signalweghemmung als Monotherapie nur einem Teil der Patienten geholfen, während ein erheblicher Teil nicht auf diese Behandlung reagiert. Die Analyse klinischer Vorstudiendaten schlägt drei Arten von Patienten vor – In den letzten Jahren wurde viel geforscht, um die Instrumente zu verstehen, die die Immunreaktion auf Krebs steuern, aber es bestehen immer noch Hindernisse im Bereich der Immuntherapie von Krankheiten. Mechanismen der intrinsischen und erworbenen Immunität gegen die PD1/PDL1-Barrikade wurden bereits umfassend erforscht. Um eine wirksame antitumorresistente Reaktion zu erzeugen, sind die Aktivierung und Vermehrung antigenreaktiver T-Zellen erforderlich; aufgrund des Mangels an Alter und Kapazität tumorreaktiver CD8-T-Zellen reagieren Patienten nicht auf diese Behandlung. Ein Mangel an geeigneten Neoantigenen und eine behinderte Ausbildung und Einführung von Neoantigenen sind weitere Gründe, die zu einer unzureichenden Aktivierung tumorreaktiver T-Zellen führen. Darüber hinaus führen Schwankungen des Krebstyps, der Behandlungsgeschichte, der Tumorheterogenität und der immunsuppressiven Tumormikroumgebung, die durch tumorspezifische und tumorexterne Faktoren verursacht wird, zu einem Misserfolg einer sicheren Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren. Der Nachweis von Biomarkern wie Mutation, Neoantigenlast und PDL1-Austausch auf Tumor- und sicheren Zellen kann die Responder vorhersagen, die von dieser Behandlung profitieren könnten, gleichzeitig zeigten diese Marker in der überwiegenden Mehrheit der Studien keinen Zusammenhang mit der PD1-Gegenreaktion. Daher bietet sich das Konzept kombinierter Behandlungen an, die die Immunogenität von Tumorzellen regulieren oder immunsuppressives TME blockieren oder andere inhibitorische Rezeptoren auf T-Zellen angreifen können, um die therapeutische Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern.