Abstrakt

Entwicklung potentieller Inhibitoren der Urokinase im Silico-Ansatz

Faten Alchab*

Der Urokinase-Typ-Plasminogenaktivator (uPA) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung verschiedener physiologischer und pathologischer Prozesse. Eine erhöhte uPA-Expression ist mit Krebsprogression, Metastasierung und verkürzter Überlebenszeit bei Patienten verbunden, während die Unterdrückung der proteolytischen Aktivität von uPA zu einer deutlichen Verringerung der Metastasierung führt. Daher gilt uPA als vielversprechendes molekulares Ziel für die Entwicklung von Krebsmedikamenten. Das Ziel dieser Studie war es, mittels molekularer Modellierungsstudien effektive und selektive Inhibitoren von uPA zu finden. Eine Bibliothek chemischer Verbindungen, die von Naphtalin- und Theophyllinkernen abgeleitet sind, wurde dann im aktiven Zentrum des uPA angedockt. Die Bindungsaffinität und die Bindungspositionen der vorgeschlagenen Verbindungen mit dem aktiven Zentrum des zuvor hergestellten uPA-Enzyms wurden bestimmt. Die Studie führte zu drei effektiven und selektiven Inhibitoren des uPA-Enzyms; eine Verbindung, die vom Naphtalinkern -Naph 15- abgeleitet ist, und zwei Verbindungen, die vom Theophyllinkern -Theo17 und Theo 18- abgeleitet sind. Die Studie wurde durch die chemische Synthese des Theo17-Moleküls abgeschlossen.