Abstrakt

Molekularer Mechanismus des abgeschwächten inversen Agonismus von ARBs für den aktiven Zustand des AT1-Rezeptors

Takanobu Takezako, Hamiyet Unal, Sadashiva S Karnik und Koichi Node

Normalerweise bindet AngII, das vom Renin-Angiotensin-System produzierte Octapeptidhormon, an den Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor (AT1R) und aktiviert dessen Funktionen, die durch AT1R-Blocker (ARBs) kompetitiv gehemmt werden können. Mehrere Studien haben jedoch eine ligandenunabhängige Aktivierung von AT1R in klinischen Situationen nachgewiesen, beispielsweise bei mechanischer Dehnung und Autoantikörpern sowie Rezeptormutationen. Klinisch verwendete ARBs verhindern die ligandenunabhängige Aktivierung von AT1R durch einen inversen agonistischen Effekt mit unterschiedlicher Wirksamkeit. Es ist bekannt, dass der ligandenunabhängige Übergang von AT1R in den aktivierten Zustand die inverse agonistische Wirksamkeit der ARBs abschwächt, der molekulare Mechanismus ist jedoch unbekannt. Daher lieferte die Identifizierung der molekularen Grundlage der verringerten inversen agonistischen Wirksamkeit von ARBs für den aktiven Zustand von AT1R grundlegende Erkenntnisse für die Anwendung von ARBs bei der Behandlung von Krankheiten sowie für die zukünftige Arzneimittelentwicklung. Da AT1R ein umfassend untersuchtes Mitglied der im menschlichen Genom kodierten G-Protein-gekoppelten Rezeptor-Superfamilie ist, sind die neuen Regulierungsmechanismen der inversen Agonistenfunktion, die wir beschreiben, für Erkrankungen relevant, die durch andere Mitglieder dieser Superfamilie verursacht werden. In dieser Übersicht konzentrieren wir uns auf den molekularen Mechanismus des abgeschwächten inversen Agonismus der ARBs.