Abstrakt

Optimierung der Umsetzung pleiotroper Forschung in die klinische Anwendung: Behandlung von Krebs mit niedermolekularem Heparin

Gerd Bendas, Ismail Elalamy, Anna Falanga, Frank Gieseler, Michalis V Karamouzis, Utz Krug, Jamie MO'Sullivan

Das Konzept der Pleiotropie stammt aus der Genetik, wonach ein Locus mehrere Merkmale beeinflussen kann. In der Pharmakologie können pleiotrope Effekte als die vielfältigen Einflüsse betrachtet werden, die ein Molekül oder eine Gruppe von Molekülen auf biologische Systeme hat. Eine Klasse von Molekülen, zu der in den letzten vierzig Jahren eine umfangreiche, aber uneinheitliche Reihe von Veröffentlichungen über klinisch relevante pleiotrope Effekte veröffentlicht wurde, sind die niedermolekularen Heparine (LMWH). Da sich die klinische Praxis in Bezug auf die Verwendung von LMWH in der Thromboseprophylaxe ändert und andere Antikoagulanzien übernommen werden, besteht das Risiko, dass diese pleiotrope Forschung obsolet wird und das volle klinische Potenzial von LMWH nicht ausgeschöpft wird. Um dies zu vermeiden, ist die effiziente und zeitnahe Umsetzung der pleiotropen Forschung in klinische Anwendungen von entscheidender Bedeutung, damit Patienten von diesen neuen therapeutischen Ansätzen mit Wirkstoffen profitieren können, deren Sicherheits- und Toxizitätsprofile durch langjährige, solide klinische Nachweise gut definiert sind.

Um diese „Translationsbarriere“ zu überwinden, laufen derzeit eine Reihe sorgfältig konzipierter klinischer Studien, die auf den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen basieren und deren Endpunkte den klinischen Wert von NMH über ihre zugelassenen gerinnungshemmenden Wirkungen hinaus belegen sollen. Ergebnisse früherer Studien zeigen, dass einige pleiotrope Effekte eine Klassenwirkung von NMH sind, während andere von dem spezifischen NMH-Molekül beeinflusst werden. Bei Krebs beispielsweise haben NMH eine antimetastasierende, antiangiogene und immunmodulierende Wirkung, die Wirksamkeit variiert jedoch je nach Molekül. Eine aktuelle Studie zu Bauchspeicheldrüsenkrebs, die auf aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnissen basiert und ein bestimmtes NMH – Tinzaparin – einbezieht, zeigte eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS); Folgestudien sind geplant.

Um die erforschten pleiotropen Effekte von LMWH in die klinische Praxis umzusetzen, ist eine robuste Methodik erforderlich, um diejenigen Effekte herauszufiltern, zu priorisieren und klinisch zu untersuchen, die wahrscheinlich klinische Auswirkungen haben, wie etwa messbare Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS) von Krebspatienten, die LMWH erhalten. Damit pleiotrope Forschung in die klinische Versorgung umgesetzt werden kann, müsste diese Methodik wichtige Herausforderungen wie die Heterogenität der Patienten und das Fehlen zuverlässiger Biomarker zur Patientenauswahl überwinden. Dieses Dokument beschreibt die Ergebnisse eines kürzlich einberufenen wissenschaftlichen Austauschgremiums zur Untersuchung der pleiotropen Effekte von LMWH auf Krebsergebnisse und die Lehren für die Umsetzung pleiotroper Forschung in die klinische Praxis, was in der Ausarbeitung einer „Pleiotropic-to-Practice“-Methode (P2P) gipfelt.