Abstrakt

MedChem & CADD 2016: Synthese neuer Anthrachinon-Antikrebsmittel: Molekularstruktur, Deskriptoren der molekularchemischen Reaktivität und ihre Wechselwirkungen mit DNA – Tarek M EL Gogary – Princess Nourah Bint Abdulrahman University

 Tarek M EL Gogary 

Hintergrund: Anthrachinone sind bekannte Krebsmedikamente. Sie entfalten ihre zytotoxische Wirkung durch Interaktion mit DNA und Hemmung der Topoisomerase-II-Aktivität. Anthrachinone (AQ5 und AQ5H) wurden synthetisiert und mit 5-DAAQ mithilfe von Computer- und Versuchsinstrumenten untersucht. Ziel/Zweck: Der Zweck dieser Studie besteht darin, mehr Licht auf den Mechanismus der Interaktion zwischen DNA-affinen Anthrachinon-Agentien und verschiedenen DNA-Typen zu werfen. Diese Studie wird zu Informationen führen, die für die Entwicklung und Gestaltung von Medikamenten nützlich sind. Methoden: Die Molekularstrukturen wurden mithilfe von DFT B3LYP/6-31+G(d) optimiert. Abhängig von intramolekularen Wasserstoffbrücken wurden vier Konformere von AQ5 im Bereich von etwa 42 kcal/mol entdeckt. Die molekulare Reaktivität der Anthrachinonverbindungen wurde mithilfe globaler und kondensierter Deskriptoren (Elektrophilie und Fukui-Funktionen) untersucht. NMR- und UV-VIS-Elektronenabsorptionsspektren von Anthrachinonen/DNA wurden bei physiologischem pH-Wert untersucht. Die Wechselwirkung der Anthrachinone (AQ5 und AQ5H) wurde mit unterschiedlicher DNA untersucht, nämlich Kalbsthymus-DNA, (Poly[dA].Poly[dT]) und (Poly[dG].Poly[dC]). UV-VIS-Elektronenabsorptionsspektraldaten wurden verwendet, um die Affinitätskonstanten der Arzneimittel-/DNA-Bindung mittels Scatchard-Analyse zu messen. Anthrachinon ist eine aromatische organische Verbindung. Die Formel lautet C14H8O2. Anthracenedin/Dioxoanthracen sind die anderen Namen. Mehrere Chinon-Derivate sind in den Isomeren enthalten. Anthrachinon bezeichnet das Isomer 9,10-Anthrachinon (IUPAC: 9,10-Dioxoanthracen), bei dem sich die Ketogruppen am zentralen Ring befinden. Es ist ein Baustein vieler Farbstoffe und wird zum Bleichen von Zellstoff für die Papierherstellung verwendet. Es ist ein gelber, sehr kristallinischer Feststoff, der in Wasser kaum löslich, jedoch in heißen organischen Lösungsmitteln löslich ist. In Ethanol ist es bei etwa Raumtemperatur fast völlig unlöslich. In 100 g kochendem Ethanol lösen sich jedoch 2,25 g auf. Synthese Es gibt derzeit mehrere industrielle Methoden zur Herstellung von 9,10-Anthrachinon: Die Oxidation von Anthracen, eine lokalisierte Reaktion auf der Ebene des zentralen Rings. Chrom(VI) ist das typische Oxidationsmittel. Die Friedel-Crafts-Reaktion von Benzol und Phthalsäureanhydrid in Gegenwart von AlCl3 ergibt o-Benzoylbenzoesäure, die dann eine Cyclisierung eingeht und Anthrachinon bildet. Diese Reaktion ist nützlich zur Herstellung substituierter Anthrachinone. Die säurekatalysierte Dimerisierung von Styrol zu 1,3-Diphenylbuten, das dann in Anthrachinon umgewandelt werden kann. Sie erfolgt auch über die Rickert-Alder-Reaktion, eine Retro-Diels-Alder-Reaktion. Reaktionen Die Hydrierung ergibt Dihydroanthrachinon (Anthrahydrochinon). Reduktion mit Kupfer ergibt Anthron. Sulfonierung mit Schwefelsäure ergibt Anthrachinon-1-sulfonsäure, die mit Natriumchlorat zu 1-Chloranthrachinon reagiert. Synthetische Farbstoffe werden oft aus 9,10-Anthrachinon gewonnen, wie Alizarin. Die wichtigsten Derivate sind 1-Nitroanthrachinon,Anthrachinon-1-sulfonsäure und Dinitroanthrachinon. Natürliche Pigmente, die Derivate von Anthrachinon sind, finden sich unter anderem in Aloe-Latex, Sennesblättern, Rhabarber und Kreuzdorn, Pilzen, Flechten und bestimmten Insekten. 9,10-Anthrachinon wird als Fermenterzusatz bei der Herstellung von Papierzellstoff durch alkalische Verfahren wie Kraft-, alkalische Sulfit- oder Soda-AQ-Verfahren verwendet. Anthrachinon ist ein Redoxkatalysator. Der Reaktionsmechanismus kann einen Einzelelektronentransfer (SET) beinhalten. Anthrachinon oxidiert das reduzierende Ende der Polysaccharide im Zellstoff, also Zellulose und Hemizellulose, und schützt es so vor alkalischem Abbau (Abschälen). Anthrachinon wird zu 9,10-Dihydroxyanthracen reduziert, das dann mit Lignin reagieren kann. Lignin wird abgebaut und wird wasserlöslicher und daher leichter aus dem Zellstoff wegzuwaschen, während Anthracenon regeneriert wird. Dieser Prozess erhöht die Zellstoffausbeute, typischerweise um 1 bis 3 %, und verringert den Kappa-Index. Das erste Anthrachinon-Derivat, von dem entdeckt wurde, dass es in alkalischen Zellstoffherstellungsprozessen eine katalytische Wirkung hat, ist Natrium-2-anthrachinonsulfonat (AMS), ein wasserlösliches Anthrachinon. Zu den 9,10-Anthrachinon-Derivaten gehören viele wichtige Medikamente (gemeinsam Anthracendione genannt). Dazu gehören Abführmittel wie Dantron, Emodin und Aloe Emodin sowie Rufigallol, das Antimaterial. Bei der Krebsbehandlung werden Antineoplastika wie Mitoxantron, Pixantron und Anthracycline eingesetzt; Für Durchflusszytometrie und Fluoreszenzmikroskopie: Nukleare DNA-Farbstoffe/Gegenfarbstoffe wie DRAQ5, DRAQ7 und CyTRAK Orange. Rhein, Emodin, Aloe-Emodin, Parietin und Chrysophanol, das aus Cassia occidentalis gewonnen wird, sind Anthrachinon-Derivate. Cassis occidentalis ist giftig. Bei Kindern verursachen sie außerdem Hepatyoenzephalopathie. Aloe enthält 12 organische Verbindungen, die Anthrachinone genannt werden. Aloin, das abführend wirkt, und Emodin helfen bei der Schmerzlinderung und wirken antibakteriell und antiviral. Anthrachinone werden aus kommerziellen Aloe-Produkten oft eliminiert. Anthrachinone (AQ) kommen in Rhabarberwurzeln, Blättern und Schoten von Sennesblättern, Cascara, Spitzwegerich und Aloe vor und werden häufig in Abführmitteln verwendet. Zu den AQ-Abführmitteln zählen Physcion, Chrysophanol, Aloe-Emodin, Rhenan und Sennoside. Anthrachinon wird bei der Herstellung von Farbstoffen, in der Textil- und Zellstoffindustrie sowie als Abwehrmittel gegen Vögel verwendet. Auf Samen wird 9,10-Anthrachinon als Vogelabwehrmittel und in Satellitenballons als Gasgenerator eingesetzt. Es wurde auch mit Lanolin gemischt und als Wollspray verwendet, um Schafherden in Neuseeland vor Kea-Angriffen zu schützen. Natürliche Anthrachinon-Derivate wirken tendenziell abführend. Längerer Gebrauch und Missbrauch führen zu Dickdarmmelanose.Anthrachinone hemmen nachweislich die Bildung von Tau-Aggregaten und lösen gepaarte helikale Filamente auf, die als wesentlich für das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit gelten, in Mausmodellen und In-vitro-Tests, wurden aber nicht als Therapeutikum untersucht. Mehrere andere Isomere von Anthrachinon sind möglich, darunter 1,2-, 1,4- und 2,6-Anthrachinone. Sie sind von vergleichsweise geringer Bedeutung. Der Begriff wird auch im allgemeineren Sinne für jede Verbindung verwendet, die als Anthrachinon betrachtet werden kann, wobei bestimmte Wasserstoffatome durch andere Atome oder funktionelle Gruppen ersetzt sind. Zu diesen Derivaten gehören Substanzen, die technisch nützlich sind oder eine wichtige Rolle in Lebewesen spielen. Sicherheit Für Anthrachinon gibt es keine registrierte LD50, möglicherweise weil es so unlöslich in Wasser ist. Viele Medikamente sind Derivate von Anthrachinon. In Bezug auf den Stoffwechsel substituierter Anthrachinone weist das durch das Gen UGT1A8 kodierte Enzym eine Glucuronidaseaktivität mit vielen Substraten auf, darunter Anthrachinone. Anthrachinon ist nicht toxisch und daher sind aufgrund üblicher Toxizitätsmechanismen keine kumulativen Effekte zu erwarten. Ergebnisse: Die NMR-Studie bestätigt die Arzneimittel-DNA-Wechselwirkung qualitativ anhand der Bandenverschiebung und -verbreiterung.