Abstrakt

MedChem & CADD-2013: Die Hemmung der Acetylcholinesterase durch Dantrolen und Ondansetron - Clarina I. N’Da - North-West University

 Clarina I. N'Da 

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine irreversible, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Menschen. Obwohl die Pathogenese von AD unbekannt ist, kommt es im Verlauf der Krankheit zu einer Degeneration der cholinergen Neuronen des basalen Vorderhirns und der Acetylcholinesterase-Spiegel (AChE) im Gehirn nimmt deutlich ab. Acetylcholin spielt auch eine wichtige Rolle bei kognitiven, Lern- und insbesondere Gedächtnisfunktionen. Dieser Zusammenhang zwischen Gedächtnisstörungen bei Patienten mit AD und cholinerger Hypofunktion hat zu erheblichem Interesse an einer cholinergen Ersatztherapie geführt. Ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von AD besteht darin, den Acetylcholinspiegel im Gehirn mit AChE-Hemmern zu erhöhen, die den Abbau von Acetylcholin blockieren und die Acetylcholinkonzentration im synaptischen Spalt erhöhen. Die Neupositionierung oder Umwidmung von Arzneimitteln ist eine der neuesten Strategien, um neue klinische Anwendungen für vorhandene Arzneimittel zu finden. In dieser Studie wurde versucht, AChE-Hemmer in einer virtuellen Arzneimittelbibliothek zu identifizieren. Es wurde ein virtuelles Screening einer Bibliothek zugelassener Medikamente durchgeführt, um Verbindungen mit AChE-hemmenden Eigenschaften zu identifizieren. Die Treffer wurden mithilfe der Ellman-Methode in vitro als potenzielle AChE-Hemmer untersucht. Die Reversibilität der Hemmung der aktiven Verbindungen wurde untersucht, indem der Grad der Wiederherstellung der Enzymaktivität nach Verdünnung der Enzym-Hemmer-Mischungen gemessen wurde. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit denen der Standardreferenzverbindungen Tacrin und PMSF verglichen. Unter den untersuchten Verbindungen erwiesen sich Ranitidin, Dantrolen und Ondansetron als AChE-Hemmer. Ranitidin, ein Histamin-H2-Rezeptorantagonist und bekannter AChE-Hemmer, erwies sich mit einem IC50-Wert von 3,37 µM als potenter AChE-Hemmer. Dantrolen und Ondansetron erwiesen sich dagegen als mäßige Hemmer des Enzyms. Dantrolen, ein Muskelrelaxans, wies einen IC50-Wert von 12,8 µM auf, während Ondansetron, ein Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonist, der hauptsächlich als Antiemetikum verwendet wird, einen IC50-Wert von 37,1 µM aufwies. Zum Vergleich: Tacrin, ein reversibler AChE-Hemmer, wies einen IC50-Wert von 0,144 µM auf. Ähnlich wie Tacrin sind auch diese Verbindungen reversible Hemmer. Diese Studie hat gezeigt, dass es unter den zugelassenen Medikamenten tatsächlich Verbindungen mit AChE-hemmenden Eigenschaften gibt. Solche Verbindungen können daher für die symptomatische Therapie der Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen werden. Acetylcholinesterase, auch AChE oder Acetylhydrolase genannt, ist die wichtigste Cholinesterase des Körpers. Es ist ein Enzym, das den Abbau von Acetylcholin und bestimmten anderen Cholinestern katalysiert, die als Neurotransmitter fungieren. An den neuromuskulären Verbindungen und in den chemischen Synapsen des cholinergen Typs ist die AChE hauptsächlich konzentriert. Sie ist das Hauptziel der Hemmung durch Organophosphorverbindungen wie Nervengifte und Pestizide. AChE ist eine Hydrolase, die Cholinester hydrolysiert.Das aktive Zentrum von AChE umfasst zwei Unterzentren: das anionische Zentrum und das esterische Unterzentrum. Die Struktur und der Wirkungsmechanismus von AChE wurden anhand der Kristallstruktur des Enzyms aufgeklärt. Das anionische Unterzentrum enthält das positive quaternäre Amin von Acetylcholin sowie andere kationische und inhibitorische Substrate. Die kationischen Substrate sind nicht durch eine negativ geladene Aminosäure im anionischen Zentrum verbunden, sondern durch die Wechselwirkung von 14 aromatischen Resten, die den Hals auskleiden, der zum aktiven Zentrum führt. Die 14 Aminosäuren in aromatischen Halsen sind bei verschiedenen Spezies stark konserviert. Unter den aromatischen Aminosäuren ist Tryptophan 84 entscheidend und sein Ersatz durch Alanin führt zu einer 3000-fachen Abnahme der Reaktivität. Der Hals durchdringt das Enzym zur Hälfte und misst ungefähr 20 Angström. Vom unteren Ende des Moleküls aus ist das aktive Zentrum 4 Angström entfernt. Dantrolen-Natrium ist ein postsynaptisches Muskelrelaxans. In Muskelzellen verringert es die Erregungs-Kontraktions-Kopplung. Dies geschieht durch Hemmung der Freisetzung von Ca2+-Ionen aus den Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums durch Antagonisierung der Ryanodinrezeptoren. Es ist das wichtigste Medikament zur Behandlung und Vorbeugung der malignen Hyperthermie, einer seltenen und potenziell tödlichen Erkrankung, die durch Vollnarkose ausgelöst wird. Es wird auch zur Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms, von Muskelspastik (z. B. nach Schlaganfall, Querschnittslähmung, Zerebralparese oder Patienten mit Multipler Sklerose) und 2,4-Dinitrophenol-Vergiftung sowie der verwandten Verbindungen Dinoseb und Dinoterb verwendet. Ondansetron wird verwendet, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, die durch Operationen, Chemotherapie oder Strahlentherapie verursacht werden können. Ondansetron kann für Zwecke verwendet werden, die nicht in dieser Medikamentenanleitung aufgeführt sind. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen von Ondansetron zählen verschwommenes Sehen oder vorübergehender Sehverlust (von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden), langsamer Herzschlag, Atembeschwerden, Angst, Ruhelosigkeit, Schüttelfrost, Ohnmachtsgefühl und selteneres oder gar kein Wasserlassen als üblich. Ondansetron kann Ihr Denken oder Ihre Reaktionen beeinträchtigen.In Muskelzellen verringert es die Erregungs-Kontraktions-Kopplung. Dies geschieht durch Hemmung der Freisetzung von Ca2+-Ionen aus den Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums durch Antagonisierung der Ryanodinrezeptoren. Es ist das wichtigste Medikament zur Behandlung und Vorbeugung der malignen Hyperthermie, einer seltenen und potenziell tödlichen Erkrankung, die durch Vollnarkose ausgelöst wird. Es wird auch zur Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms, von Muskelspastik (z. B. nach Schlaganfall, Querschnittslähmung, Zerebralparese oder Patienten mit Multipler Sklerose) und 2,4-Dinitrophenol-Vergiftung sowie der verwandten Verbindungen Dinoseb und Dinoterb verwendet. Ondansetron wird verwendet, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, die durch Operationen, Chemotherapie oder Strahlentherapie verursacht werden können. Ondansetron kann für Zwecke verwendet werden, die nicht in dieser Medikamentenanleitung aufgeführt sind. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen von Ondansetron zählen verschwommenes Sehen oder vorübergehender Sehverlust (von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden), langsamer Herzschlag, Atembeschwerden, Angst, Ruhelosigkeit, Schüttelfrost, Ohnmachtsgefühl und selteneres oder gar kein Wasserlassen als üblich. Ondansetron kann Ihr Denken oder Ihre Reaktionen beeinträchtigen.In Muskelzellen verringert es die Erregungs-Kontraktions-Kopplung. Dies geschieht durch Hemmung der Freisetzung von Ca2+-Ionen aus den Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums durch Antagonisierung der Ryanodinrezeptoren. Es ist das wichtigste Medikament zur Behandlung und Vorbeugung der malignen Hyperthermie, einer seltenen und potenziell tödlichen Erkrankung, die durch Vollnarkose ausgelöst wird. Es wird auch zur Behandlung des malignen neuroleptischen Syndroms, von Muskelspastik (z. B. nach Schlaganfall, Querschnittslähmung, Zerebralparese oder Patienten mit Multipler Sklerose) und 2,4-Dinitrophenol-Vergiftung sowie der verwandten Verbindungen Dinoseb und Dinoterb verwendet. Ondansetron wird verwendet, um Übelkeit und Erbrechen vorzubeugen, die durch Operationen, Chemotherapie oder Strahlentherapie verursacht werden können. Ondansetron kann für Zwecke verwendet werden, die nicht in dieser Medikamentenanleitung aufgeführt sind. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen von Ondansetron zählen verschwommenes Sehen oder vorübergehender Sehverlust (von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden), langsamer Herzschlag, Atembeschwerden, Angst, Ruhelosigkeit, Schüttelfrost, Ohnmachtsgefühl und selteneres oder gar kein Wasserlassen als üblich. Ondansetron kann Ihr Denken oder Ihre Reaktionen beeinträchtigen.