Abstrakt

Die Bedeutung der Identifizierung des fehlenden BRCA-Heterozygotieverlusts (LOH) durch Brustkrebs-Sequenzierung der nächsten Generation (NGS): Ein Fallbericht

Steven Sörscher

Patienten werden zunehmend auf krebsprädisponierende, schädliche Keimbahnmutationen getestet. Die Identifizierung einer BRCA-Keimbahnmutation ist die molekulare Grundlage für Patienten mit dem Brust-Eierstockkrebs-Syndrom, dem häufigsten erblichen Syndrom, das für Brust- und Eierstockkrebs prädisponiert. Wie bei fast allen erblichen Syndromen ist der Verlust der Heterozygotie (LOH) der Mechanismus der Tumorentstehung bei fast allen Patienten mit einer BRCA-Keimbahnmutation. Etwa 7-15 % der Patienten, die auf BRCA-Keimbahnmutationen untersucht werden, werden stattdessen als Träger einer BRCA-Variante von ungewisser Signifikanz (VUS) identifiziert (1, 2). Die Neuklassifizierung einer VUS als schädlich oder als gutartiger Polymorphismus kann Jahre dauern und basiert in der Regel hauptsächlich auf Ko-Segregationsstudien von Familien, deren Mitglieder als Träger der VUS identifiziert wurden (1, 2, 3). Hier beschreiben wir eine Patientin mit einer extrem starken Familienanamnese, die auf ein Brustkrebssyndrom hindeutet. Ihre Schwester war Trägerin eines BRCA-VUS (R245S) in der Keimbahn. Die Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) des Brustkrebses unserer Patientin wies eine niedrige Mutations-Allelfrequenz (MAF) für dasselbe BRCA2-VUS der Keimbahn aus und bestätigte damit, dass für das BRCA-VUS kein LOH vorliegt. Dieser Fall unterstreicht die besondere Herausforderung im Zusammenhang mit Keimbahntests von Patienten und der NGS von Tumoren, die beide immer häufiger auftreten. Bei einer Patientin mit einem bestimmten BRCA-VUS und einem Tumor, der eine niedrige MAF für dieses BRCA-VUS aufweist, kann man vernünftigerweise davon ausgehen, dass das BRCA-VUS wahrscheinlich nicht krebsprädisponierend ist, lange bevor eine Neuklassifizierung erfolgt. Dieser Fall veranschaulicht jedoch, warum die persönliche und familiäre Vorgeschichte weiterhin der Goldstandard bei der Erwägung von Screening- und prophylaktischen Behandlungsoptionen bleiben sollte, selbst wenn ein Multigen-Panel-Test keine zuvor beschriebene schädliche Keimbahnmutation identifiziert.