Abstrakt

Impfstoffe 2015: Identifizierung eines hoch immunogenen und schützenden Leishmania-Hauptantigens, das bei genesenen menschlichen Patienten starke T-Zell-Recall-Reaktionen hervorruft – Jude E. Uzonna – University of Manitoba

Jude E Uzonna

Trotz einer Fülle von Veröffentlichungen zur Immunologie der Leishmaniose gibt es noch immer keinen klinisch wirksamen Impfstoff gegen die Krankheit. Wir verwendeten Ansätze der umgekehrten Immunologie und Proteomik, um natürlich verarbeitete L. major-Peptide zu identifizieren, die von MHC-II-Molekülen auf infizierten dendritischen Mauszellen präsentiert werden. Eines der Peptide, das aus der hochkonservierten glykosomalen Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) gewonnen wurde, induzierte eine starke Proliferation und IFN-γ-Produktion durch CD4+-T-Zellen infizierter Mäuse. PEPCK wird in Glykosomen von L. major-Promastigoten und -Amastigoten exprimiert und induzierte auch Proliferation, IFN-γ und Granzymproduktion in PBMCs infizierter menschlicher Patienten, die kutane Leishmaniose geheilt hatten. Die Impfung mit PEPCK-Peptid, DNA oder rekombinantem Protein induzierte sowohl bei resistenten als auch bei anfälligen Mäusen eine starke schützende Immunität gegen eine L. major-Herausforderung. Wichtig ist, dass wir ein PEPCK-Peptid-MHC-II-Tetramer erzeugt und die Aktivierung, Expansion, Effektoraktivität, Kontraktion und stabile Aufrechterhaltung von PEPCK-spezifischen CD4+-T-Zellen in mit L. major infizierten Mäusen zuverlässig nachgewiesen haben. Daher ist der auf umgekehrter Immunologie und Proteomik basierende Ansatz zur Identifizierung antigener Peptide eine potenziell lohnende Strategie zur Suche nach neuen Impfstoffkandidaten für infektiöse Krankheitserreger. Der erste schriftliche Hinweis auf die bekannten Symptome der kutanen Leishmaniose tauchte in den Paläotropen in orientalischen Schriften auf, die bis ins 7. Jahrhundert v. Chr. zurückreichen (angeblich aus Quellen entziffert, die mehrere hundert Jahre älter sind, zwischen 1500 und 2000 v. Chr.). Aufgrund ihrer weiten und anhaltenden Verbreitung in der gesamten Menschheitsgeschichte als rätselhafte Krankheit mit unterschiedlichen suggestiven Auswirkungen wurde Leishmaniose mit verschiedenen Namen bezeichnet, die von „weißer Krankheit“ bis „schwarzem Fieber“ reichen. Einige dieser Namen deuten auf Verbindungen zu negativen gesellschaftlichen Überzeugungen oder Mythen hin, die auch heute noch in die gesellschaftliche Kritik an Leishmaniose einfließen. In fossilierten Sandfliegen aus der frühen Kreidezeit wurden Individuen einer alten Art des Leishmania-Parasiten, Paleoleishmania, identifiziert, der Erreger der Krankheit wurde jedoch erst 1901 in einem gemeinsamen Fund von William Boog Leishman und Charles Donovan entdeckt. Sie stellten unabhängig voneinander winzige einzellige Parasiten (später Leishman-Donovan-Körper genannt) dar, die in den Hüllen infizierter menschlicher Organe lebten. Die parasitäre Art wurde später unter der phylogenetischen Bezeichnung Leishmania donovani als trypanosomatide Protozoen klassifiziert. Einige Tierarten wurden seitdem klassifiziert und in zwei Hauptuntergattungen zusammengefasst, beispielsweise Leishmania Viannia (meist in der Neotropis beheimatet) oder Leishmania (meist in der Paläotropis beheimatet, mit der bedeutenden Ausnahme der Untergruppe L. mexicana). Die Einzelheiten der Entwicklung dieser Art werden diskutiert, aber Leishmania entwickelte sich eindeutig aus einer Stammesgenealogie der Trypanosomen.Die älteste Gattung ist die der Bodonidae, gefolgt von Trypanosoma brucei, wobei letztere auf das afrikanische Festland beschränkt ist. Trypanosoma cruzi gruppiert sich mit Trypanosomen von Fledermäusen, südamerikanischen Wildtieren und Kängurus und lässt auf einen Ursprung in der südlichen Hemisphäre schließen. Diese Kladen sind nur indirekt verwandt. Die übrigen Kladen in diesem Baum sind Blastocrithidia, Herpetomonas und Phytomonas. Die vier Gattungen Leptomonas, Crithidia, Leishmania und Endotrypanum bilden die Endzweige und lassen auf einen relativ späten Ursprung schließen. Einige dieser Gattungen könnten polyphyletisch sein und eine weitere Unterteilung erfordern. Die Geburtsorte der Gattung Leishmania selbst sind unklar. Eine Hypothese geht von einem afrikanischen Ursprung mit Ausbreitung nach Amerika aus. Eine andere geht von einer Ausbreitung von Amerika in die Alte Welt über die Landverbindung der Beringstraße vor etwa 15 Millionen Jahren aus. Eine dritte Hypothese geht von einem paläarktischen Ursprung aus. Solche Umsiedlungen würden eine daraus resultierende Verlagerung von Vektor und Repository oder fortschreitende Anpassungen auf dem Weg beinhalten. Eine spätere Bewegung ist die von L. infantum aus den Mittelmeerländern nach Lateinamerika (bekannt als L. chagasi), seit der europäischen Kolonisierung der Neuen Welt, wo die Parasiten ihre aktuellen Vektoren aus der Neuen Welt in ihren eigenen Ökosystemen erhielten. Dies ist der Grund für die jetzt bekannten Seuchen. Eine späte Pandemie in der Neuen Welt betrifft Foxhounds in den USA. Es wurde jedoch vermutet, dass sich Leishmania in der Neotropis entwickelt haben könnte. Dies gilt wahrscheinlich für Arten, die zu den Untergattungen Viannia und Endotrypanum gehören. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Hauptentwicklung der Untergattungen Leishmania und Sauroleishmania in der Alten Welt erfolgt. Während die Mundinia-Arten in ihrer Entwicklung zunehmend verbreitet zu sein scheinen. Eine Theorie besagt, dass sich verschiedene Gattungen im Laufe verschiedener Zeiträume geologisch voneinander abgespalten haben und dies zu diesem transformativen Mosaizismus geführt hat. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Leishmaniinae eine monophyletische Gruppe sind. Eine umfangreiche wissenschaftliche Indexanalyse legt nahe, dass sich Leishmania vor 90 bis 100 Millionen Jahren in Gondwana entwickelt hat. Die Reptilien-infizierende Art begann in Säugetierkladen. Sauroleishmania-Arten wurden ursprünglich auf der Grundlage definiert, dass sie (Reptilien) und nicht Warmblüter infizierten. Aufgrund molekularer Beweise wurden sie in den Status einer Untergattung innerhalb von Leishmania verschoben. Diese Untergattung entwickelte sich höchstwahrscheinlich aus einer Gruppe, die ursprünglich Säugetiere infizierte.Herpetomonas und Phytomonas. Die vier Gattungen Leptomonas, Crithidia, Leishmania und Endotrypanum bilden die Endzweige und lassen auf einen relativ späten Ursprung schließen. Einige dieser Gattungen könnten polyphyletisch sein und eine weitere Unterteilung erfordern. Die Geburtsorte der Gattung Leishmania selbst sind unklar. Eine Hypothese geht von einem afrikanischen Ursprung mit Ausbreitung nach Amerika aus. Eine andere geht von einer Ausbreitung von Amerika in die Alte Welt über die Landverbindung der Beringstraße vor etwa 15 Millionen Jahren aus. Eine dritte Hypothese geht von einem paläarktischen Ursprung aus. Solche Umsiedlungen würden eine daraus resultierende Ausbreitung von Vektor und Repository oder fortschreitende Anpassungen auf dem Weg beinhalten. Eine spätere Ausbreitung ist die von L. infantum aus den Mittelmeerländern nach Lateinamerika (bekannt als L. chagasi), seit der europäischen Kolonisierung der Neuen Welt, wo die Parasiten ihre aktuellen Vektoren aus der Neuen Welt in ihren eigenen Ökosystemen erhielten. Dies ist der Grund für die jetzt bekannten Seuchen. Eine späte Pandemie in der Neuen Welt betrifft Foxhounds in den USA. Obwohl vermutet wurde, dass Leishmania in der Neotropis entstanden sein könnte, trifft dies wahrscheinlich auf Arten zu, die zu den Untergattungen Viannia und Endotrypanum gehören. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die grundlegende Entwicklung der Untergattungen Leishmania und Sauroleishmania in der Alten Welt erfolgte. Während die Mundinia-Arten in ihrer Entwicklung weit verbreiteter zu sein scheinen. Eine Theorie besagt, dass sich verschiedene Genetiken im Laufe verschiedener Zeiträume geologisch voneinander getrennt haben und dies zu diesem transformativen Mosaizismus geführt hat. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Leishmaniinae eine monophyletische Gruppe sind. Eine umfangreiche wissenschaftliche Indexanalyse legt nahe, dass sich Leishmania vor 90 bis 100 Millionen Jahren in Gondwana entwickelt hat. Die reptilverseuchenden Arten begannen in Säugetierkladen. Sauroleishmania-Arten wurden ursprünglich auf der Grundlage definiert, dass sie (Reptilien) und nicht Warmblüter infizierten. Aufgrund nuklearer Bestätigungen wurden sie in die Untergattung Leishmania aufgenommen. Diese Untergattung entwickelte sich höchstwahrscheinlich aus einer Gruppe, die ursprünglich Säugetiere infizierte.Herpetomonas und Phytomonas. Die vier Gattungen Leptomonas, Crithidia, Leishmania und Endotrypanum bilden die Endzweige und lassen auf einen relativ späten Ursprung schließen. Einige dieser Gattungen könnten polyphyletisch sein und eine weitere Unterteilung erfordern. Die Geburtsorte der Gattung Leishmania selbst sind unklar. Eine Hypothese geht von einem afrikanischen Ursprung mit Ausbreitung nach Amerika aus. Eine andere geht von einer Ausbreitung von Amerika in die Alte Welt über die Landverbindung der Beringstraße vor etwa 15 Millionen Jahren aus. Eine dritte Hypothese geht von einem paläarktischen Ursprung aus. Solche Umsiedlungen würden eine daraus resultierende Ausbreitung von Vektor und Repository oder fortschreitende Anpassungen auf dem Weg beinhalten. Eine spätere Ausbreitung ist die von L. infantum aus den Mittelmeerländern nach Lateinamerika (bekannt als L. chagasi), seit der europäischen Kolonisierung der Neuen Welt, wo die Parasiten ihre aktuellen Vektoren aus der Neuen Welt in ihren eigenen Ökosystemen erhielten. Dies ist der Grund für die jetzt bekannten Seuchen. Eine späte Pandemie in der Neuen Welt betrifft Foxhounds in den USA. Obwohl vermutet wurde, dass Leishmania in der Neotropis entstanden sein könnte, trifft dies wahrscheinlich auf Arten zu, die zu den Untergattungen Viannia und Endotrypanum gehören. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die grundlegende Entwicklung der Untergattungen Leishmania und Sauroleishmania in der Alten Welt erfolgte. Während die Mundinia-Arten in ihrer Entwicklung weit verbreiteter zu sein scheinen. Eine Theorie besagt, dass sich verschiedene Genetiken im Laufe verschiedener Zeiträume geologisch voneinander getrennt haben und dies zu diesem transformativen Mosaizismus geführt hat. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Leishmaniinae eine monophyletische Gruppe sind. Eine umfangreiche wissenschaftliche Indexanalyse legt nahe, dass sich Leishmania vor 90 bis 100 Millionen Jahren in Gondwana entwickelt hat. Die reptilverseuchenden Arten begannen in Säugetierkladen. Sauroleishmania-Arten wurden ursprünglich auf der Grundlage definiert, dass sie (Reptilien) und nicht Warmblüter infizierten. Aufgrund nuklearer Bestätigungen wurden sie in die Untergattung Leishmania aufgenommen. Diese Untergattung entwickelte sich höchstwahrscheinlich aus einer Gruppe, die ursprünglich Säugetiere infizierte.seit der europäischen Kolonisierung der Neuen Welt, wo die Parasiten ihre aktuellen Vektoren in der Neuen Welt in ihren eigenen Ökosystemen erhielten. Dies ist der Grund für die heute bekannten Seuchen. Eine kürzliche Pandemie in der Neuen Welt betrifft Foxhounds in den USA. Obwohl vermutet wurde, dass Leishmania in der Neotropis entstanden sein könnte. Dies gilt wahrscheinlich für Arten, die zu den Untergattungen Viannia und Endotrypanum gehören. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Hauptentwicklung der Untergattungen Leishmania und Sauroleishmania in der Alten Welt erfolgt. Während die Mundinia-Arten in ihrer Entwicklung weit verbreiteter zu sein scheinen. Eine Theorie besagt, dass sich verschiedene Genetiken im Laufe verschiedener Zeiträume geologisch voneinander getrennt haben und dies zu diesem transformativen Mosaizismus geführt hat. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Leishmaniinae eine monophyletische Gruppe sind. Eine umfangreiche wissenschaftliche Indexanalyse legt nahe, dass sich Leishmania vor 90 bis 100 Millionen Jahren in Gondwana entwickelt hat. Die Reptilien-infizierenden Arten begannen in Säugetierkladen. Sauroleishmania-Arten wurden ursprünglich anhand der Annahme charakterisiert, dass sie (Reptilien) und nicht Warmblüter infizierten. Aufgrund nuklearer Beweise wurden sie in den Status einer Untergattung innerhalb von Leishmania verschoben. Diese Untergattung entwickelte sich höchstwahrscheinlich aus einer Gruppe, die ursprünglich Säugetiere infizierte.seit der europäischen Kolonisierung der Neuen Welt, wo die Parasiten ihre aktuellen Vektoren in der Neuen Welt in ihren eigenen Ökosystemen erhielten. Dies ist der Grund für die heute bekannten Seuchen. Eine kürzliche Pandemie in der Neuen Welt betrifft Foxhounds in den USA. Obwohl vermutet wurde, dass Leishmania in der Neotropis entstanden sein könnte. Dies gilt wahrscheinlich für Arten, die zu den Untergattungen Viannia und Endotrypanum gehören. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Hauptentwicklung der Untergattungen Leishmania und Sauroleishmania in der Alten Welt erfolgt. Während die Mundinia-Arten in ihrer Entwicklung weit verbreitet zu sein scheinen. Eine Theorie besagt, dass sich verschiedene Genetiken im Laufe verschiedener Zeiträume geologisch voneinander getrennt haben und dies zu diesem transformativen Mosaizismus geführt hat. Es besteht jedoch kein Zweifel daran, dass die Leishmaniinae eine monophyletische Gruppe sind. Eine umfangreiche wissenschaftliche Indexanalyse legt nahe, dass sich Leishmania vor 90 bis 100 Millionen Jahren in Gondwana entwickelt hat. Die Reptilien-infizierenden Arten begannen in Säugetierkladen. Sauroleishmania-Arten wurden ursprünglich anhand der Annahme charakterisiert, dass sie (Reptilien) und nicht Warmblüter infizierten. Aufgrund nuklearer Beweise wurden sie in den Status einer Untergattung innerhalb von Leishmania verschoben. Diese Untergattung entwickelte sich höchstwahrscheinlich aus einer Gruppe, die ursprünglich Säugetiere infizierte.