Seong Hoon Yun
Kolorektaler Krebs (CRC) ist eine der weltweit häufigsten bösartigen Krebsarten. Derzeit ist die Tumor-Knoten-Metastasen-Einstufung (TNM) das allgemein anerkannte System zur Risikostratifizierung bei kolorektalem Krebs. Wird bei Patienten ein metastasiertes CRC diagnostiziert, verschlechtert sich die Prognose erheblich. Daher ist die Identifizierung der der CRC-Progression zugrundeliegenden Mechanismen und Biomarker dringend erforderlich, um eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von CRC zu ermöglichen. Krebserkrankungen weisen ein typisches Phänotyp unkontrollierter Zellvermehrung auf und müssen die für das Zellwachstum erforderliche Energie und Makromoleküle effizient produzieren. Daher weisen Krebszellen eine erhöhte Stoffwechselabhängigkeit auf, die sie von normalen zellulären Gegenstücken unterscheidet, bei denen sie verbesserte Strategien zur Nährstoffaufnahme sowie einen erhöhten Fluss durch nachgeschaltete anabole Stoffwechselwege zeigen. Die metabolische Umprogrammierung während der Tumorentstehung ist ein sehr wichtiger Prozess in fast allen Krebszellen. Der Warburg-Effekt ist das wichtigste Beispiel für die metabolische Umprogrammierung, die Otto Warburg in den 1920er Jahren entdeckte. Krebszellen bevorzugen die Glykolyse gegenüber mitochondrialen Prozessen, um ATP (Atome der Harnröhre) zu produzieren, unabhängig von der Sauerstoffverfügbarkeit. Viele Studien haben bestätigt, dass Onkogene und Tumorsuppressoren wie Hypoxie-induzierbarer Faktor-1a, Myc, p53, PTEN und Ras den Energiestoffwechsel in Krebszellen neu programmieren können. Die Mechanismen, die für die Aktivierung des Warburg-Effekts und das Fortschreiten von CRC verantwortlich sind, bleiben jedoch unklar. Die Forkhead-Box (FOX)-Transkriptionsfaktorfamilie wird durch eine hochkonservierte geflügelte Helix-DNA-Bindungsdomäne definiert und nimmt an einer Reihe biologischer Prozesse teil, darunter Zellzyklus, Proliferation, Invasion und Metastasierung. Außerdem spielen verschiedene dieser Transkriptionsfaktoren eine grundlegende Rolle bei der Regulierung des Warburg-Effekts. FOXE1, ein wichtiges Mitglied der FOX-Transkriptionsfaktorfamilie, hat sich in früheren Studien als Transkriptionsrepressor erwiesen. Kürzlich wurde festgestellt, dass seine Expression in Krebsgewebe deutlich geringer ist als in gepaartem Normalgewebe und die Stilllegung von FOXE1 zu einer schlechten Prognose für CRC-Patienten beiträgt. Obwohl der prognostische Wert von FOXE1 bei CRC vermutet wurde, ist es notwendig, die genaue Rolle von FOXE1 bei der Entstehung und dem Fortschreiten von CRC zu verstehen. Bis heute sind die Funktionen und nachgeschalteten Signalkaskaden von FOXE1 bei CRC unklar und es wurden keine Studien durchgeführt, um die regulierende Wirkung von FOXE1 auf die aerobe Glykolyse bei CRC zu erforschen. Während dieser Studie wurde untersucht, ob und wie FOXE1 die Glykolyse in CRC-Zellen moduliert. Wir haben hier gezeigt, dass FOXE1 den Warburg-Effekt unterdrückt, indem es die Expression des glykolytischen Enzyms Hexokinase 2 (HK2), einem wichtigen Mediator der aeroben Glykolyse, in CRC-Zellen hemmt. FOXE1 band an die Promotorregion von HK2 und regulierte dessen Transkription negativ und unterband so die Zellproliferation.Diese Erkenntnisse enthüllten einen bislang unbekannten Mechanismus von FOXE1 bei menschlichem CRC durch Modulation der aeroben Glykolyse und des Zellwachstums durch Regulierung von HK2. In letzter Zeit haben viele Forscher die Rolle des Ovalbumin-Upstream-Promotor-Transkriptionsfaktors II aus Hühnern (COUP-TFII) bei verschiedenen Krebsarten, darunter auch Prostatakrebs, untersucht. Unsere vorherige Studie hat gezeigt, dass COUP-TFII eine gute Prognose bei Patienten mit Dickdarmkrebs ermöglichen kann. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch unbekannt. Um im Rahmen dieser Studie zu analysieren, ob COUP-TFII die Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildungsfähigkeit von menschlichen Dickdarmkrebszellen (HT-29-Zellen) beeinflusst, haben wir stabile COUP-TFII-shRNA-Knockdown-HT-29-Zellen (COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen) etabliert. Wir haben den COUP-TFII-Knockdown durch Western-Blot-Analyse bestätigt und die Wirkung des COUP-TFII-Knockdowns auf die Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildungsfähigkeit untersucht. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Fähigkeit zur Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildung in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen signifikant gehemmt war. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu eruieren, untersuchten wir die Expression mehrerer mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehender Proteine, N-Cadherin und E-Cadherin mittels Western-Blot-Analyse. Die Expression von p-Rb, Cyclin D1 und N-Cadherin war erhöht, p53, PTEN und E-Cadherin waren in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen jedoch verringert. Eine erhöhte Expression von p-Rb und Cyclin D1 kann zu einer verstärkten Zellproliferation in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen beitragen. Eine erhöhte Expression von N-Cadherin und eine verringerte Expression von E-Cadherin können zu einer verstärkten Zellmigration beitragen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass COUP-TFII als negativer Regulator bei der Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildung in HT-29-Zellen wirken könnte. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, sind weitere Studien mit verschiedenen Dickdarmkrebszellen erforderlich. Diese Studie wurde vom Essential Science Research Program der National Reserach Foundation of Korea (NRF) unterstützt, die vom Ministerium für Wissenschaft, IKT und Zukunftsplanung finanziert wird.Die Fähigkeit zur Migration, Invasion und Koloniebildung war in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen signifikant gehemmt. Um die zugrundeliegenden Mechanismen abzuschätzen, untersuchten wir die Expression mehrerer mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehender Proteine, N-Cadherin und E-Cadherin mittels Western-Blot-Analyse. Die Expression von p-Rb, Cyclin D1 und N-Cadherin war erhöht, p53, PTEN und E-Cadherin waren in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen jedoch verringert. Eine erhöhte Expression von p-Rb und Cyclin D1 kann zu einer verstärkten Zellproliferation in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen beitragen. Eine erhöhte Expression von N-Cadherin und eine verringerte Expression von E-Cadherin können zu einer verstärkten Zellmigration beitragen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass COUP-TFII als negativer Regulator bei der Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildung in HT-29-Zellen wirken könnte. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, sind weitere Studien mit verschiedenen Dickdarmkrebszellen erforderlich. Diese Studie wurde durch das Essential Science Research Program der National Reserach Foundation of Korea (NRF) unterstützt, das vom Ministerium für Wissenschaft, IKT und Zukunftsplanung finanziert wird.Die Fähigkeit zur Migration, Invasion und Koloniebildung war in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen signifikant gehemmt. Um die zugrundeliegenden Mechanismen abzuschätzen, untersuchten wir die Expression mehrerer mit der Zellproliferation in Zusammenhang stehender Proteine, N-Cadherin und E-Cadherin mittels Western-Blot-Analyse. Die Expression von p-Rb, Cyclin D1 und N-Cadherin war erhöht, p53, PTEN und E-Cadherin waren in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen jedoch verringert. Eine erhöhte Expression von p-Rb und Cyclin D1 kann zu einer verstärkten Zellproliferation in COUP-TFII-shRNA-HT-29-Zellen beitragen. Eine erhöhte Expression von N-Cadherin und eine verringerte Expression von E-Cadherin können zu einer verstärkten Zellmigration beitragen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass COUP-TFII als negativer Regulator bei der Zellproliferation, Migration, Invasion und Koloniebildung in HT-29-Zellen wirken könnte. Um diese Ergebnisse zu bestätigen, sind weitere Studien mit verschiedenen Dickdarmkrebszellen erforderlich. Diese Studie wurde durch das Essential Science Research Program der National Reserach Foundation of Korea (NRF) unterstützt, das vom Ministerium für Wissenschaft, IKT und Zukunftsplanung finanziert wird.
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