Abstrakt

Advanced Chemistry 2019: Peptidylderivate von Diaryl-1-aminoalkylphosphonaten als neues potenzielles antibakterielles und antivirales Mittel - Jozef Oleksyszyn

Jozef Oleksyszyn

 Problemstellung: Bakterielle und virale Infektionen stellen weltweit noch immer eine ernste Gesundheitsgefahr dar. Es besteht Bedarf an der Entwicklung neuer antibakterieller und antiviraler Wirkstoffe. Peptidylderivate von Diaryl-1-Aminoalkylphosphonaten sind wirksame, irreversible und selektive Inhibitoren von Serinproteasen, darunter bakterielle und virale Serinproteasen. Die Aktivitäten dieser Enzyme sind für das Überleben von Bakterien und den Lebenszyklus bestimmter Viren von entscheidender Bedeutung. Effektive Inhibitoren dieser Enzyme könnten die nächste Generation antibakterieller und antiviraler Wirkstoffe darstellen. Methodik und theoretische Orientierung: Unter Anwendung der zuvor beschriebenen Methoden haben wir mehrere neue Inhibitoren für bakterielle und virale Serinproteasen entwickelt und synthetisiert, darunter Chymotrypsin-ähnliche Serinproteasen aus Staphylococcus aureus SplA und SplB (1, 2), Endoproteinase GluC (V8-Proteinase) (3), Subtilisin-ähnliche Protease SufA aus Finegoldia magna (4), Protease CtHtrA aus Chlamydia trachomatis (5) und virale Proteasen NS3/4A des Hepatitis-C-Virus und N2B/NS3-Proteasen aus dem West-Nil-Virus. Schlussfolgerung und Bedeutung: Einige dieser Inhibitoren zeigten in vitro eine ausgezeichnete Aktivität, und bei Inhibitoren der Serinprotease aus Chlamydia trachomatis wurde eine signifikante Aktivität in vivo beobachtet. Generell sind weitere In-vivo-Studien erforderlich. Diaryl-α-aminoalkylphosphonate und ihre Peptidyl-Erweiterungen (kurz: Peptidyl-Diarylphosphonate) sind bekannte, leistungsfähige und selektive Mechanismen, die auf Serinprotease-Inhibitoren basieren. Aufgrund der sterischen und elektronischen Ähnlichkeit des Phosphorrests mit dem Übergangszustand der Peptidbindungshydrolyse werden die Diarylphosphonatester als analog zum Übergangszustand eingestuft. Ihre Wirkungsweise ist jedoch komplexer als die anderer phosphorhaltiger Pseudopeptide und umfasst eine irreversible Umesterung der Hydroxylgruppe des aktiven Serins und die Bildung einer kovalenten enzymhemmenden Bindung. Ein Phenolmolekül der begleitenden Freisetzung. Während der Alterung wird der zweite Phenolrest ebenfalls hydrolysiert, um die endgültige Form des phosphorylierten Enzyms zu erzeugen, und wird daher inaktiviert. Die Wirksamkeit, Selektivität und Spezifität der Peptidyl-Diarylphosphidate können bequem durch drei komplementäre Anpassungen ihrer Struktureigenschaften reguliert werden. Grundsätzlich sollten Struktur und Konfiguration des Seitenkettensubstituenten P1 mit der S1-Bindungstasche des Zielenzyms übereinstimmen. Im frühesten Stadium der Phosphonatentwicklung wurde festgestellt, dass für eine effektive Bindung die absolute Konfiguration des α-Kohlenstoffs der Aminophosphonateinheit bevorzugt (R) ist, was mit der Konfiguration (S) der Säurehomologe korreliert. Oleksyszyn und Powers verwendeten 31P-NMR, um zu zeigen, dass ein Diastereoisomer eines Peptidyldiphenylphosphonats schneller reagierte.Dies wurde bestätigt, indem die Kristallstrukturen der Serinprotease-Phosphonat-Komplexe gelöst und enantiomere Phosphonate erhalten wurden, die eine hohe Aktivität der (R)-Konfiguration aufweisen. Zweitens können die Struktur und Reaktivität der Abgangsgruppen durch entsprechende Substitution der Phenylringe modifiziert werden. Diese Modifikationen modulieren die elektrophilen Eigenschaften des Phosphoratoms durch Elektronenentzugs-/-abgabeeffekte. Die anfängliche Bindung an aktive Stellen innerhalb von Kontakten, beispielsweise p-SMe, verbessert die Spezifität von Inhibitoren, indem Gruppen oder Funktionalität hinzugefügt werden. Schließlich kann die Sn-S2-Region, die die Wechselwirkungen innerhalb des N-terminalen Endes der grundlegenden Aminophosphonatstruktur verstärkt, durch Bereitstellung von Aminosäuren oder Peptiden zu erweiterten Derivaten erweitert werden. Diese peptidyldiastereoisomeren Produkte lassen sich leicht durch Chromatographie trennen. Der Aminophosphonat-Teil der Konfiguration (R) wird größtenteils dem Epimer zugeschrieben, das mit seinem enzymatischen Ziel reaktiver ist. Antivirale Mittel sind eine Klasse von Medikamenten, die zur Behandlung von Virusinfektionen eingesetzt werden. Die meisten Virusinfektionen klingen bei immunkompetenten Personen spontan ab. Ziel der antiviralen Therapie ist es, Symptome und Infektiosität zu minimieren sowie die Krankheitsdauer zu verkürzen. Diese Medikamente wirken in verschiedenen Stadien des viralen Replikationszyklus. Derzeit ist eine antivirale Therapie nur für eine begrenzte Anzahl von Infektionen verfügbar. Die meisten antiviralen Mittel werden derzeit zur Behandlung von HIV, Herpesviren, Hepatitis B- und C-Viren sowie Influenza A- und B-Viren eingesetzt. Da Viren Parasiten im intrazellulären Bereich sind, ist es schwierig, Arzneimitteltargets zu finden, die die virale Replikation stören und sogar die Wirtszellen schädigen. Im Gegensatz zu anderen antimikrobiellen Mitteln deaktivieren oder zerstören antivirale Medikamente die Mikrobe (das Virus) nicht, sondern wirken, indem sie die Replikation hemmen. Auf diese Weise verhindern sie, dass die Viruslast bis zu einem Punkt ansteigt, an dem sie eine Pathogenese verursachen kann, die die angeborenen Immunmechanismen des Körpers dazu veranlasst, das Virus zu neutralisieren. Diese Lernkarte bietet einen Überblick über die am häufigsten verwendeten antiviralen Mittel. Weitere Informationen zu antiretroviralen Wirkstoffen, die bei der Behandlung von HIV eingesetzt werden und als hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) bezeichnet werden, finden Sie unter Behandlung von HIVDiese diastereoisomeren Peptidylprodukte lassen sich leicht durch Chromatographie trennen. Der Aminophosphonat-Teil der Konfiguration (R) wird größtenteils dem Epimer zugeschrieben, das mit seinem enzymatischen Ziel reaktiver ist. Antivirale Mittel sind eine Klasse von Medikamenten, die zur Behandlung von Virusinfektionen eingesetzt werden. Die meisten Virusinfektionen klingen bei immunkompetenten Personen spontan ab. Das Ziel der antiviralen Therapie ist es, Symptome und Infektiosität zu minimieren sowie die Dauer der Krankheit zu verkürzen. Diese Medikamente wirken in verschiedenen Stadien des viralen Replikationszyklus. Derzeit ist eine antivirale Therapie nur für eine begrenzte Anzahl von Infektionen verfügbar. Die meisten antiviralen Mittel werden derzeit zur Behandlung von HIV, Herpesviren, Hepatitis B- und C-Viren sowie Influenza A- und B-Viren eingesetzt. Da Viren Parasiten im intrazellulären Bereich sind, ist es schwierig, Wirkstoffziele zu finden, die die Virusreplikation stören und sogar die Wirtszellen schädigen. Im Gegensatz zu anderen antimikrobiellen Mitteln deaktivieren oder zerstören antivirale Medikamente die Mikrobe (das Virus) nicht, sondern wirken, indem sie die Replikation hemmen. Auf diese Weise verhindern sie, dass die Viruslast bis zu einem Punkt ansteigt, an dem sie eine Pathogenese auslösen kann, die die angeborenen Immunmechanismen des Körpers dazu veranlasst, das Virus zu neutralisieren. Diese Lernkarte bietet einen Überblick über die am häufigsten verwendeten antiviralen Mittel. Weitere Informationen zu antiretroviralen Mitteln, die bei der Behandlung von HIV eingesetzt werden und als hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) bezeichnet werden, finden Sie unter Behandlung von HIVDiese diastereoisomeren Peptidylprodukte lassen sich leicht durch Chromatographie trennen. Der Aminophosphonat-Teil der Konfiguration (R) wird größtenteils dem Epimer zugeschrieben, das mit seinem enzymatischen Ziel reaktiver ist. Antivirale Mittel sind eine Klasse von Medikamenten, die zur Behandlung von Virusinfektionen eingesetzt werden. Die meisten Virusinfektionen klingen bei immunkompetenten Personen spontan ab. Das Ziel der antiviralen Therapie ist es, Symptome und Infektiosität zu minimieren sowie die Dauer der Krankheit zu verkürzen. Diese Medikamente wirken in verschiedenen Stadien des viralen Replikationszyklus. Derzeit ist eine antivirale Therapie nur für eine begrenzte Anzahl von Infektionen verfügbar. Die meisten antiviralen Mittel werden derzeit zur Behandlung von HIV, Herpesviren, Hepatitis B- und C-Viren sowie Influenza A- und B-Viren eingesetzt. Da Viren Parasiten im intrazellulären Bereich sind, ist es schwierig, Wirkstoffziele zu finden, die die Virusreplikation stören und sogar die Wirtszellen schädigen. Im Gegensatz zu anderen antimikrobiellen Mitteln deaktivieren oder zerstören antivirale Medikamente die Mikrobe (das Virus) nicht, sondern wirken, indem sie die Replikation hemmen. Auf diese Weise verhindern sie, dass die Viruslast bis zu einem Punkt ansteigt, an dem sie eine Pathogenese auslösen kann, die die angeborenen Immunmechanismen des Körpers dazu veranlasst, das Virus zu neutralisieren. Diese Lernkarte bietet einen Überblick über die am häufigsten verwendeten antiviralen Mittel. Weitere Informationen zu antiretroviralen Mitteln, die bei der Behandlung von HIV eingesetzt werden und als hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) bezeichnet werden, finden Sie unter Behandlung von HIV