Abstrakt

Vergleichende Modellierung der Huntington-Krankheit

Shivani Kashyap

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung und 4-Aminobuttersäure (GABA) ist ein hemmender Neurotransmitter im Nervensystem von Säugetieren, der den Muskeltonus des Körpers reguliert. GABA wirkt an hemmenden Synapsen im Gehirn, indem es an bestimmte Transmembranrezeptoren in der Plasmamembran jedes prä- und postsynaptischen neuronalen Systems bindet. Aminobutyrat-Aminotransferase (GABA-AT) baut den hemmenden Neurotransmitter GABA ab. GABA-AT, ein Pyridoxal-basiertes Enzym, ist ein Ziel für antiepileptische und einige erstklassige hochgradig neuroaktive Arzneimittel sowie Arzneimittel für die Huntington-Krankheit. Seine selektive Hemmung erhöht somit die GABA-Konzentration im Gehirn. Defekte in GABA-T führen zur Ansammlung von Beta-Alanin und Gamma-Aminobuttersäure in Plasma und Rückenmarksflüssigkeit sowie zur Ansammlung von Homocarnosin in der Rückenmarksflüssigkeit. Zu den Symptomen gehören Hyperreflexie, Hypotonie, Lethargie, Makrosomie, geistige Behinderung und Krampfanfälle. Daher ist GABA-AT die bevorzugte Wahl für eine Hemmung, um die Wahrnehmung von GABA im Gehirn zu erhöhen. Als Ergebnis wurde versucht, geeignete GABA-AT-Hemmer durch die Neukonstruktion strukturell vorteilhafter Leitmoleküle zu erhalten, die durch Dockinganalyse mit GABA-AT-Protein weiter validiert wurden. Das Screening dieser Ergebnisse ergab, dass (2S)-3-[(3aR,4S,6R,7aS)-6-Methyloctahydro-1H-inden-4-yl]-2-(propanoylamino)propansäure als beste Übereinstimmung über Lipinskis Fünferregel und andere ADME-Parameter ermittelt wurde. Die Mutation wird wahrscheinlich über einen dominanten Spielfluss wirken, der Mechanismus, durch den sie zu neuronaler Dysfunktion und Zelltod führt, ist jedoch unbekannt. Die Proteine, die diese Polyglutamin-Abschnitte enthalten, sind nicht miteinander verwandt und werden ausnahmslos am häufigsten mit meist überlappenden Expressionsmustern exprimiert. Die Gründe für die telefonspezifische Natur der Neurodegeneration müssen noch verstanden werden. Ab einer bestimmten Größenschwelle erweisen sich erhöhte CAG-Wiederholungen bei der Übertragung als instabil und ein geringes Maß an somatischem Mosaizismus ist offensichtlich.