Abstrakt

Organische Chemie: 2019 – Auf dem Weg zu Nachhaltigkeit und molekularer Vielfalt durch die Entwicklung von Domino- und Multikatalysestrategien in der N-Acyliminiumionenchemie – Dalla Vincent

 Dalla Vincent

 Im Laufe des letzten Jahrzehnts entwickelte mein Forschungsteam einige effektive Reaktionsstrategien im Bereich der N-Acyliminium-Partikelwissenschaft. Diese Strategien sind im Allgemeinen mit der Verwendung von Brønsted- und Lewis-Supersäureimpulsen der Triflat- und Triflimidat-Familie verbunden, um wirksame Alkylierungen von zyklischen N,O-Acetalen als N-Acyliminium-Vorläufer zu induzieren und zu ermöglichen. Angetrieben von den aktuellen gesellschaftlichen Anforderungen, nachhaltige Wissenschaft unter Beachtung von Molekül- und Stufenökonomie-Prinzipien als Richtlinien zu entwickeln, haben wir in letzter Zeit insbesondere versucht, unsere synergistischen N-Acyliminium-Formen in zunehmend unvorhersehbare, aufeinanderfolgende Ereignisse zu integrieren. Dieser Beitrag wird unsere Bemühungen bei der Entwicklung von Kurs- und Multikatalyseänderungen darstellen, die eine breite Palette von mittelkomplexen polyanellierten Strukturen aus geringfügigen zyklischen N,O-Acetalen mit allgemein hoher Effizienz bieten. Urease, ein Nickel-Substituenten-Katalysator, weist eine erstaunliche synergistische Wirkung auf, um Harnstoff durch Hydrolysereaktion unter milden Bedingungen in Alkali zu zerlegen. In der vorliegenden Arbeit wurde Urease zur Kombination zweier Gruppen von Polyhydrochinolin- und Polyhydroacridinderivaten verwendet, und zwar durch Eintopf-Aufbau der in situ aus Harnstoff, Arylaldehyden und Dimedon oder Ethylacetoacetat (d. h. Hantzsch-artige Reaktion) in Wasser unter milden Bedingungen hergestellten Riechsalze. Die wichtigsten Merkmale dieser enzymatischen Methode sind sanfte Reaktionsbedingungen, kurze Reaktionszeiten, breite Substrattoleranz und hohe Produktrückgewinnung. Die vorliegende Arbeit bietet eine neuartige enzymatische Katalyse zur Kombination von Polyhydrochinolinen und Polyhydroacridinen und erweitert die Verwendung von Urease in natürlicher Verbindung. Die antimikrobielle Blockade ist zu einer ernsthaften Bedrohung für die weltweite allgemeine Gesundheit geworden und fördert somit einen dringenden Bedarf an neuen Medikamenten mit verbesserter medizinischer Wirksamkeit. Daher wird die submolekulare Hybridisierung als praktikable Methode zur Kostenkontrolle von Medikamentenkandidaten auf Basis mehrerer Ziele angesehen. Hierin berichten wir über eine Bibliothek von Chinolin-1H-1,2,3-Triazol-Subatomkreuzungen, die mittels Kupfer(I)-katalysierter Azid-Alkin-[3 + 2]-dipolarer Cycloadditionsreaktion (CuAAC) gemischt wurden. Die antimikrobielle Bewertung identifizierte Verbindung 16 als die aktivste Kreuzung in der Bibliothek mit einer breiten antibakteriellen Wirkung bei einer MIC80-Bewertung von 75,39 μM gegen Methicillin-sichere S. aureus, E. coli, A. baumannii und multiresistente K. pneumoniae. Die Verbindung zeigte außerdem ein interessantes antimykotisches Profil gegen C. albicans und C. neoformans bei einer MIC80-Bewertung von 37,69 und 2,36 μM, jeweils besser als Fluconazol. In vitro-Toxizitätsprofile zeigten eine nicht-hämolytische Wirkung gegen menschliche rote Blutkörperchen (hRBC), jedoch eine mittelmäßige Zytotoxizität gegen menschliche Nierenzellen im Frühstadium (HEK293). AußerdemIn-silico-Studien zeigen die erwarteten außergewöhnlichen arzneimittelähnlichen Eigenschaften und die Bedeutung des Triazolrings beim Ausgleich der Komplexierung mit Zielproteinen. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse, dass Verbindung 16 eine vielversprechende Plattform ist, auf der verschiedene Moleküle präsentiert werden können, um neue antimikrobielle Wirkstoffe mit verbesserter Wirksamkeit zu entwickeln. Als Teil einer laufenden Anstrengung zur Entwicklung neuer Mittel gegen Tuberkulose-Medikamente wurde eine Reihe neuer Indol-verflochtener Spirochromen-Kreuzungen (7a–l) erfolgreich und mit hervorragenden Erträgen durch die bekannte „Fisher-Indol-Kreuzung“-Methode kombiniert. Die Strukturanalyse der Zielverbindungen wurde durch verschiedene wissenschaftliche Methoden durchgeführt, darunter 1H-NMR, 13C-NMR, ESI-Masse und FTIR-Analyse. Darüber hinaus wurde die vorgeschlagene Struktur von 7i durch Einzelkristall-Röntgenanalyse nachgewiesen. Diese Mischungen (7a–l) wurden in vitro auf ihre antimykobakterielle Aktivität gegen den Stamm Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass die meisten Ziele eine vielversprechende antimykobakterielle Aktivität mit MICs von 1,56–6,25 μg/ml und schwacher Zytotoxizität (19,93–32,16 % bei 50 μg/ml) zeigten. Unter ihnen wurde Verbindung 7l als die dynamischste Verbindung (MIC von 1,56 μg/ml) mit einem anständigen Sicherheitsprofil (32,16 % bei Amodiaquin (AQ) angesehen.