Abstrakt

Organische Chemie - 2018: Praktische asymmetrische Synthese eines zyklischen Nukleosid-Prodrugs gegen das chronische Hepatitis C-Virus - Yong-Li Zhong

 Yong-Li Zhong  

 Das chronische Hepatitis-C-Virus (HCV) ist eine Lebererkrankung, die bis 2016 weltweit schätzungsweise 130 bis 150 Millionen Menschen infiziert hat und jährlich schätzungsweise 500.000 Menschen tötet. Obwohl mehrere medikamentöse Therapien zur Behandlung von HCV verfügbar sind, bleiben Behandlungsversagen und Resistenzen weiterhin eine klinische Herausforderung. Aus diesen Gründen ist die Suche nach wirksamen antiviralen Mitteln zur Bekämpfung von HCV ein fortwährendes Unterfangen in der globalen medizinisch-pharmazeutischen Gemeinschaft. Im Rahmen eines laufenden Arzneimittelentdeckungsprogramms in unseren Labors wurde die Titelverbindung als ein solcher selektiver und wirksamer Inhibitor der HCV-NS5B-Nukleosidpolymerase identifiziert. Dieses zyklische Nukleosid-Prodrug ist ein komplexes, dicht funktionalisiertes kleines Molekül, das zahlreiche Herausforderungen für die chemische Synthese mit sich bringt. Hier berichten wir über einen neuen asymmetrischen, praktischen Syntheseweg, der mehrere bemerkenswert diastereoselektive und ertragreiche Transformationen für die Synthese des Ziels ausgehend von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien umfasst. Diese chronische Leberinfektion wird durch das Hepatitis C-Virus verursacht. Sie beginnt als akute Hepatitis, die innerhalb der ersten sechs Monate nach Kontakt mit dem Virus auftritt. Bei den meisten Menschen, die sich anstecken – bis zu 85 % –, geht die Krankheit in ein langwieriges Stadium über. Dies wird oft als chronische Hepatitis C-Infektion bezeichnet. Die Behandlungen von Hepatitis C ändern sich schnell. Bis vor kurzem war die gängigste Methode eine Kombination aus Spritzen und Tabletten. Am häufigsten wurde dabei eine Dosis Interferon oder Peginterferon mit den Tabletten Ribavirin und einem von mehreren anderen Medikamenten kombiniert. Dies verursachte einige unangenehme Nebenwirkungen. Die Behandlung konzentriert sich heute auf direkt wirkende antivirale Medikamente (DAAs). Diese Medikamente sind für die meisten Menschen mit Hepatitis C sehr wirksam und sind frei von Interferon und manchmal auch Ribavirin. Das bedeutet, dass sie in der Regel weniger Nebenwirkungen haben. Die Behandlungen sind oft einfacher – sie bestehen aus weniger Tabletten über einen kürzeren Zeitraum. DAAs sind entweder als Einzelmedikamente oder in Kombination mit anderen Medikamenten in einer Tablette erhältlich. Andere Behandlungsmöglichkeiten sind: Daclatasvir (Daklinza); Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir plus Dasabuvir (Viekira Pak); Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir (Technivie); oder einige Kombinationen von Simeprevir (Olysio); Sofosbuvir (Sovaldi); Peginterferon oder Ribavirin. Fragen Sie Ihren Arzt, was für Sie am besten ist, abhängig von Ihren medizinischen Bedürfnissen. Alle diese Medikamente sind recht teuer, fragen Sie also Ihre Versicherung oder Ihren Arzt nach Hilfsprogrammen von Pharmaunternehmen. Phosphatmonoester sind bei physiologischem pH-Wert geladen, ebenso wie die entsprechenden Phosphonate, und diejenigen mit kleinen und/oder hydrophilen Substituenten können Schwierigkeiten bei der Diffusion durch biologische Membranen haben und erfordern manchmal Endozytose für den Zelleintritt. Während diese Einschränkung bei Verbindungen mit größeren, lipophileren Substituenten gemildert werden kann,Dies ist immer eine Priorität, die bei der Entwicklung von Medikamenten berücksichtigt werden muss. Daher folgen auf Bemühungen, biologisch aktive Organophosphorverbindungen zu entwickeln, häufig Studien zur Entwicklung von Strategien, die negative Ladungen bei physiologischem pH-Wert vorübergehend maskieren. Potenzielle Medikamente, die auf diesem Ansatz basieren, bieten möglicherweise eine Reihe von Vorteilen gegenüber ihren nicht geschützten Gegenstücken. Insbesondere kann das Hinzufügen von zellspaltbaren Schutz-/Maskierungsgruppen (d. h. der Prodrug-Ansatz) 1) die orale Bioverfügbarkeit erhöhen, 2) die Zellpenetration verbessern, 3) die Spezifität der Gewebeabgabe verbessern und den Abbau im Serum durch zelluläre Sequestrierung vermeiden oder minimieren. Sobald die Prodrug-Einheiten innerhalb der Zelle gespalten sind, kann außerdem ein gleichwertiger Faktor, der normalerweise den Eintritt des nicht geschützten Medikaments in die Zelle verhindern würde, nun verhindern, dass das freie Medikament die Zelle verlässt. Daher können Prodrugs dem Medikament effektiv ermöglichen, erhöhte Konzentrationen in Zellen zu erreichen, was die Wirksamkeit weiter verbessert. Die Untersuchung von Phosphonat-Prodrugs mag eine lange Geschichte haben, aber Prodrug-Strategien zum Schutz und zur Abgabe von Phosphatmonoestern waren von großem Interesse. Die effiziente Abgabe eines Phosphatmonoesters in die Zelle kann wichtige metabolische Vorteile bringen. So werden beispielsweise Nukleosidanaloga wie Arabinofuranosylcytidin (AraC) und Gemcitabin (GemC) nach dem Eintritt in die Zelle durch Umwandlung in die entsprechenden Mono-, Di- und schließlich Triphosphate aktiviert, und die Verwendung eines geschützten Phosphats kann eine spätere Einbindung in natürliche metabolische Prozesse ermöglichen. Diese Strategie könnte auch bei Nukleotid-Prodrugs besonders wichtig sein, da sie es dem Wirkstoff ermöglichen kann, die geschwindigkeitsbegrenzende anfängliche Phosphorylierung zu umgehen. Darüber hinaus können Phosphat-Prodrugs Serumphosphatasen Stabilität verleihen und so eine einfachere Dosierung ermöglichen.Die effiziente Abgabe eines Phosphatmonoesters in die Zelle kann wichtige metabolische Vorteile bringen. So werden beispielsweise Nukleosidanaloga wie Arabinofuranosylcytidin (AraC) und Gemcitabin (GemC) nach dem Eintritt in die Zelle durch Umwandlung in die entsprechenden Mono-, Di- und schließlich Triphosphate aktiviert, und die Verwendung eines geschützten Phosphats kann eine spätere Einbindung in natürliche metabolische Prozesse ermöglichen. Diese Strategie könnte auch bei Nukleotid-Prodrugs besonders wichtig sein, da sie es dem Wirkstoff ermöglichen kann, die geschwindigkeitsbegrenzende anfängliche Phosphorylierung zu umgehen. Darüber hinaus können Phosphat-Prodrugs Serumphosphatasen Stabilität verleihen und so eine einfachere Dosierung ermöglichen.Die effiziente Abgabe eines Phosphatmonoesters in die Zelle kann wichtige metabolische Vorteile bringen. So werden beispielsweise Nukleosidanaloga wie Arabinofuranosylcytidin (AraC) und Gemcitabin (GemC) nach dem Eintritt in die Zelle durch Umwandlung in die entsprechenden Mono-, Di- und schließlich Triphosphate aktiviert, und die Verwendung eines geschützten Phosphats kann eine spätere Einbindung in natürliche metabolische Prozesse ermöglichen. Diese Strategie könnte auch bei Nukleotid-Prodrugs besonders wichtig sein, da sie es dem Wirkstoff ermöglichen kann, die geschwindigkeitsbegrenzende anfängliche Phosphorylierung zu umgehen. Darüber hinaus können Phosphat-Prodrugs Serumphosphatasen Stabilität verleihen und so eine einfachere Dosierung ermöglichen.