Abstrakt

Organische Chemie: 2018 – Herstellung neuartiger Nukleosidanaloga aus Cyclobutan-Vorläufern als potenzielle antivirale Wirkstoffe – Edward Lee-Ruff

Edward Lee Ruff

 Cyclobutane sind gespannte Verbindungen, die eine chemische Reaktivität aufweisen, die bei ungespannten Ringsystemen nicht auftritt. Diese Eigenschaften wurden in ihrer Funktion als synthetische Zwischenprodukte ausgenutzt. Cyclobutan-Nukleoside als Oxetanocin-Analoga haben sich als antiviral und anderweitig biologisch aktiv erwiesen. Unser Interesse an der Cyclobutanonchemie hat Untersuchungen zur Herstellung neuartiger Cyclobutan-Nukleosidanaloga angeregt. In diesem Artikel berichten wir über die Synthese neuartiger Cyclobutanole 2 und 3 aus ihrem Vorläufer 1. Die Kupplung von 6-Chlorpurin mit 1 ergibt zwei Regioisomere, die aus den Ketonen N-9 und N-7 bestehen, wobei letzteres als Hauptprodukt entsteht. Nukleosidanaloga sind eine wichtige Klasse antiviraler Wirkstoffe, die heute zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-Virus C (HCV), dem Cytomegalovirus (CMV), dem Herpes-simplex-Virus (HSV) und der Varizella-Zoster-Infektion (VZV) eingesetzt werden. Eine entstehende DNA-Kette, die durch natürliche Nukleoside beendet wird und wie Nukleosidanaloga aussieht. Diese Wirkstoffe sind im Allgemeinen sicher und gut verträglich, da sie von viralen, aber nicht von menschlichen DNA-Replikationspolymerasen verwendet werden. Tatsächlich sind Nukleosidanaloga eine große Klasse von Wirkstoffen, zu denen Krebsmedikamente (Cytarabin, Gemcitabin, Mercaptopurin, Azacytidin, Cladribin, Decitabin, Fluorouracil, Floxuridin, Fludarabin, Nelarabin) und rheumatische Erkrankungen (Azathioprin und Bakterien) gehören. Die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendeten Nukleosidanaloga werden oft als Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) bezeichnet. Sie wirken jedoch gegen DNA-abhängige und RNA-abhängige DNA-Polymerasen. Man geht davon aus, dass sie die Virusreplikation durch verschiedene Mechanismen hemmen, entweder durch kompetitive virale Polymerase oder durch die Beendigung der DNA-Kette. Viele Analoga antiviraler Nukleoside sind an der 3-Hydroxygruppe der Desoxyribonukleinsäure blockiert, einem neu entstehenden DNA-Molekül, das den Abbau oder das Versagen verursacht. Die anderen antiviralen Nukleosidanaloga sind negative Enantiomere (L-Formen: Lamivudin, Emtricitabin, Telbivudin) natürlicher Nukleoside (Form D) und stören die Replikation, teilweise aufgrund viraler Ursachen oder durch Hinzufügen zum DNA-Molekül. Nukleosidanaloga, die an der 5'-Stelle phosphoryliert sind, werden oft als Nukleotidanaloga bezeichnet, aber diese Unterscheidung ist künstlich, da diese Wirkstoffe (Tenofovir und Adefovir) ebenfalls Nukleosidanaloga sind. Diese strukturellen Eigenschaften von Nukleosidanaloga sind wichtig, da sie von menschlichen Polymerasen verwendet und in RNA oder DNA eingebaut werden können. Diese Wirkstoffe können gegen das Hepatitis-B-Virus, das Hepatitis-C-Virus, Herpes simplex und HIV eingesetzt werden. Sobald sie phosphoryliert sind, fungieren sie als Antimetaboliten, da sie den Nukleotiden ausreichend ähnlich sind, um in wachsende DNA-Stränge eingebaut zu werden. Sie wirken jedoch als Kettenabbrecher und stoppen die virale DNA-Polymerase. Sie sind nicht spezifisch für virale DNA und werden auch von mitochondrialer DNA beeinflusst. Aus diesem Grundsie haben Nebenwirkungen wie die Entfernung von Knochenmark. Es gibt eine große Familie von nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, da die DNA-Produktion durch Reverse Transkriptase sich stark von der normalen menschlichen DNA unterscheidet, sodass es möglich ist, Nukleosidanaloga zu entwickeln, die bevorzugt in die ersten eingebaut werden. Die Meereswelt enthält etwa die Hälfte aller Arten. Die riesigen Weiten des Ozeans und seine einzigartige Umgebung sind für die außergewöhnliche chemische und biologische Vielfalt der Meeresorganismen verantwortlich, mit 300.000 beschriebenen Arten und vielen weiteren, die es zu erforschen gilt. Die Tatsache, dass weniger als 0,01 % bis 0,1 % der mikrobiellen Arten im Ozean bekannt sind, ist für die Meeresorganismen und ihre aktiven chemischen Bestandteile auf vielen Wegen bekannt. Fast alle Arten von Meeresorganismen, einschließlich Algen, Seescheiden, Bakterien, Korallen, Pilzen und Schwämmen, wurden wissenschaftlich auf ihre natürlichen Produkte untersucht. Historisch gesehen ist die zentrale Rolle der Pilze in verschiedenen Aspekten des menschlichen Lebens sehr ausgeprägt, und dies gilt sogar für die Meereswelt. Marine Pilze gehören zu den Stämmen Ascomycota, Bacidomycota, Chytridiomycota, Deuteromycota und Zygomycota. Die Evolution dieser heterotrophen Eukaryoten zum Abbau verschiedener Feststoffe