Abstrakt

PM6280 und PM6577: ADME-Studie zu zwei potenten und gegen Malaria wirksamen Amodiaquin-Analoga mit verbesserter metabolischer Stabilität

Guillaume Hochart, Emilia Paunescu, Emmanuelle Boll, Patricia Melnyk

Amodiaquin (AQ), das als Kombination mit Artesunat vermarktet und Millionen von Patienten verschrieben wird, ist eines der wirksamsten 4-Aminochinolin-Präparate gegen Malaria. Sein größter Nachteil ist seine schwache metabolische Stabilität. Man geht davon aus, dass sein Metabolismus inaktive oder hepatotoxische Derivate erzeugt. Kürzlich wurde eine neue Serie von Amodiaquin-Analoga entwickelt, bei denen die Hydroxylgruppe an der 4'-Position durch verschiedene Aminogruppen ersetzt wurde. Unter ihnen zeigten Verbindungen mit einer N-Methylpiperazino- (PM6280) oder einer Morpholino-Gruppe (PM6577) niedrige nanomolare Aktivitäten auf einer Reihe von Chloroquin-empfindlichen und Chloroquin-resistenten Stämmen wie F32 und K1, geringe Zytotoxizität , Hemmung der Hämatinpolymerisation und eine mit AQ vergleichbare In-vivo-Effizienz. In dieser Arbeit wurden die physikochemischen Eigenschaften und Permeabilitätsprofile von PM6280 und PM6577 sowie die ADME-Eigenschaften im Zusammenhang mit der oralen Verabreichung für eine mögliche präklinische Phase bewertet. Beide Verbindungen wurden Stoffwechselstudien unterzogen, um zu beurteilen, ob sie den übermäßigen Stoffwechsel und die Bildung toxischer Derivate vermeiden, die bei AQ beobachtet wurden. Es wurden mutmaßliche Metaboliten identifiziert. Die Einführung eines heterozyklischen Amins an der 4'-Position zusammen mit dem Ersatz der Diethylamino-Seitenkette durch eine Pyrrolidinogruppe verbesserte die Stoffwechselstabilität dieser Verbindungsfamilie erheblich.