Abstrakt

Synthese und antikonvulsive Wirkung neuartiger Oxadiazol-substituierter Phenothiazin-Derivate

Dighe NS

Die Forschung zielt auf die Synthese und Bewertung neuer Wirkstoffe zur Behandlung verschiedener neurologischer Störungen ab. Der Phenothiazinkern wurde in der Vergangenheit ausführlich auf seine verschiedenen biologischen Aktivitäten untersucht. Das Oxadiazol-substituierte Phenothiazin stieß als Arzneimittelkandidat zur Behandlung verschiedener neurologischer Störungen auf großes Interesse. Vor diesem Hintergrund wurde versucht, substituiertes Phenothiazin zu synthetisieren und auf vielversprechende krampflösende Wirkung zu untersuchen. Die krampflösende Wirkung der synthetisierten Verbindungen wurde anhand von Strychnin- und 4-Aminopyridin-induzierten Modellen nachgewiesen. Ein Krampf ist ein medizinischer Zustand, bei dem sich die Körpermuskeln schnell und wiederholt zusammenziehen, indem sie sich wieder entspannen, was zu einem unkontrollierten Zittern des Körpers führt. Da ein Krampf oft ein Symptom eines epileptischen Anfalls ist, wird der Begriff Krampf manchmal synonym für Anfälle verwendet [1-3]. Allerdings führen nicht alle epileptischen Anfälle zu Konvulsionen und nicht alle Krämpfe werden durch epileptische Anfälle verursacht. Konvulsionen können auch mit einem Elektroschock und unsachgemäßem Tauchen mit angereicherter Luft in Verbindung gebracht werden [4]. Ein Krampfanfall tritt auf, wenn Nervenzellen im Gehirn plötzliche, übermäßige und unkontrollierte elektrische Signale aussenden. Das Gehirn eines jeden Menschen weist eine kontinuierliche elektrische Aktivität auf. Wenn bei dieser Aktivität etwas schief läuft, kann Ihr Kind einen Krampfanfall erleiden. Ein Krampfanfall kann je nach betroffenem Teil des Gehirns verschiedene Symptome hervorrufen. Generalisierte und partielle Anfälle sind die häufigsten Anfallsarten. Krämpfe werden durch Chemikalien im Blut sowie Infektionen wie Meningitis oder Enzephalitis verursacht. Eine sehr häufige Ursache für Krämpfe ist Fieber. Andere Möglichkeiten sind Kopftrauma, Schlaganfall oder Sauerstoffmangel im Gehirn. Manchmal können Krämpfe durch einen genetischen Defekt oder Hirntumore verursacht werden. Synthese von 7-, 8- oder 9-substituierten Anilinbenzoesäurederivaten. Eine äquimolare Menge an substituiertem Anilin wurde zu einer Chlorbenzoesäure in 20 ml DMF und 0,1 % Kaliumhydroxidlösung gegeben, das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei etwa 80 °C zurückflussgekocht. DC zeigte das Ende der Reaktion an. Das Gemisch wurde durch Zugabe einer Wasser/Eis-Mischung abgekühlt. Der Feststoff wurde in ausgezeichneter Ausbeute abfiltriert [I]. Synthese von 7-, 8- oder 9-substituierten 10 H-Phenothiazin-1-Carbonsäurederivaten. Eine äquimolare Menge an 7-, 8- oder 9-substituierter Anilinbenzoesäure wurde zu einer Lösung aus Schwefelpulver und Iod in 5 ml Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 2 h lang unter Rühren zurückflussgekocht und in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen [II]. Synthese von Derivaten von Ethyl-10H-Phenothiazin-1-carboxylat: 0,01 Mol 10 H-Phenothiazin-1-carbonsäure wurden mit konzentrierter H2SO4 unter Verwendung von Ethanol als Lösungsmittel 1 Stunde lang in 250 ml RBF unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das resultierende Reaktionsgemisch in eiskaltem Wasser aufbewahrt [III]. Synthese von Derivaten von 10H-Phenothiazin-1-carbohydrazid: 0.01 Mol Verbindung A wurde mit 3 bis 4 ml Hydrazinhydrat 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Danach ließ man das resultierende Reaktionsgemisch in einem Eisbad abkühlen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet (IV). Synthese von Derivaten von N'-Benzyliden-10H-phenothiazin-1-carbohydrazid 0,01 Mol Verbindung B wurde mit 0,01 Mol substituiertem aromatischem Aldehyd 1 Stunde lang unter Rückfluss gekocht. Danach ließ man das resultierende Reaktionsgemisch in einem Eisbad abkühlen. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert (V). Synthese eines Derivats von 2-Chlor-1-(1-(2,3-dihydro-1,3,4-oxidiazolcarbonyl)-10H-phenothiazin-10yl)methanon 0,01 Mol einer Verbindung VI (1,3,4-Oxadiazol-3(2H)-yl) (10H-Phenothiazin-1-yl)methanon wurde mit 0,01 Mol substituiertem 2-Chloracetylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Danach ließ man das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abkühlen, SCHEMA 1. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, getrocknet und aus Ethanol umkristallisiert (VII) [7-9]. Antikonvulsive Aktivität Strychnin-induziertes Modell Die Versuchstiere werden mit der Testverbindung bzw. dem Standardarzneimittel behandelt. Das Auftreten von klonischen Anfällen, tonischen Anfällen sowie Tod und Genesung wurden nach 0,5 h, 1 h, 2 h bzw. 4 h aufgezeichnet. Thiosemicarbazid-induziertes Modell Die Versuchstiere werden mit der Testverbindung bzw. dem Standardmedikament behandelt. Den Tieren wurde eine subkutane Dosis von 20 mg/kg Thiosemicarbazid injiziert. Das Auftreten von klonischen Anfällen, tonischen Anfällen sowie Tod und Genesung wurden nach 0,5 h, 1 h, 2 h bzw. 4 h aufgezeichnet. 4-Aminopyridin-induziertes Modell – Neurotoxizitätstest Die Versuchstiere werden mit den Testverbindungen und dem Standard behandelt. Das Testmedikament wurde in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht intraperitoneal verabreicht, 30 min vor der subkutanen Injektion von 4-Aminopyridin in einer Dosis von 13,3 mg/kg. Kontrollinjektion von 4-Aminopyridin in einer Dosis von 13,3 mg/kg. Mit 4-Aminopyridin behandelte Kontrolltiere zeigen nur charakteristische Verhaltensmerkmale wie Überempfindlichkeit, Zittern, intermittierende Vorder-/Hintergliedmaßenklone, gefolgt von Streckung der Hintergliedmaßen, tonischen Anfällen, Opisthosoma und Tod. Das Standardmedikament Phenytoin in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht wurde zum Vergleich herangezogen. Screening auf Neurotoxizität Die Aktivität der Medikamente, die die motorische Koordination beeinträchtigen, wurde mit dem Rotarod-Test überprüft. Die Mäuse wurden darauf trainiert, auf einem beschleunigten Rotarod zu laufen, der sich mit 6 Umdrehungen pro Minute drehte. Die Dosis, bei der die Tiere den Rotarod nicht mehr greifen konnten, wurde bestimmt. Die Verbindungen erwiesen sich in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht als nicht neurotoxisch [10,11]. Die synthetisierten Verbindungen zeigen krampflösende Aktivität bei durch Strychnin und 4-Aminopyridin induzierten Krämpfen. Die Kontrolltiere schützten nur bis zu 15 Minuten, danach trat in allen Fällen der Tod ein.Alle synthetisierten Verbindungen wurden anhand verschiedener chemisch induzierter Krampfmodelle an Albino-Mäusen (20 g bis 25 g) auf ihre krampflösende Wirkung untersucht. Als Vehikel und Standardmedikament wurde Diazepam verwendet. Alle synthetisierten Verbindungen zeigen bei einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht eine signifikante krampflösende Wirkung. Die Verbindungen A3, A5, A7 und A9 erwiesen sich unter allen untersuchten Verbindungen im Strychnin-induzierten Modell bzw. im Thiosemicarbazid-induzierten Modell als die aktivsten, und keine der Verbindungen zeigte bei Verwendung von 4-Aminopyridin eine krampflösende Wirkung. Die synthetisierten Verbindungen zeigen aufgrund der Anwesenheit elektronenziehender Gruppen wie Chlor eine signifikante krampflösende Wirkung. Die synthetisierten Verbindungen können sich als potenzielle Kandidaten für die Behandlung von Epilepsie und anderen Erkrankungen in der Zukunft erweisen.E-Mail: nachiket1111@rediffmail.com