Abstrakt

Ein Modellierungsansatz zur Identifizierung potentieller bivalenter Sensibilisatoren neuromuskulärer Blockaden

Marc Pudlo, Lucie Javot, Paul Michel Mertes, Philippe Trechot, Pierre Gillet und Nadine Petitpain

Ziel: Anaphylaktische Reaktionen, die durch Muskelrelaxantien (NMBAs) ausgelöst werden, können beim ersten Kontakt auftreten und könnten auf eine Kreuzsensibilisierung durch andere Medikamente oder Chemikalien zurückzuführen sein. Unser Ziel war es zu untersuchen, ob zweiwertige Moleküle, die chemische Merkmale mit NMBAs teilen, möglicherweise eine Kreuzsensibilisierung verursachen könnten. Methoden: Wir haben einen Pharmakophorschlüssel aus chemischen Merkmalen erstellt, die allen NMBAs gemeinsam sind (zwei positive oder ionisierbare Merkmale im Abstand von 1,0807 nm) und den Schlüssel verwendet, um von der FDA zugelassene kleine Arzneimittelmoleküle aus der Drug Bank®-Datenbank (1541 Moleküle) zu screenen. Die ausgewählten Moleküle wurden anhand der Werte für drei Hauptparameter (Fit-Wert, relative Energie und mittlere polare Oberfläche) kategorisiert. Ergebnisse: Durch das Screening anhand des Pharmakophorschlüssels wurden 13 NMBAs und 88 Nicht-NMBA-Medikamente ausgewählt. Von diesen 88 Medikamenten hatten 42 hochrangige Parameterwerte und wurden als bevorzugte Kreuzsensibilisatoren betrachtet. Dazu gehörten die Dopamin-D2-Rezeptorliganden Aripiprazol und Domperidon. Pholcodin sowie Nizatidin, Ranitidin, Antrafenin, Cabergolin und in gewissem Maße Chlorhexidin erfüllten die erforderlichen Kriterien des unpolaren Charakters, der Bioverfügbarkeit und der Ionisierungsrate am besten. Schlussfolgerung: Unsere Daten stützen die Hypothese, dass Pholcodin ein potentieller NMBA-Kreuzsensibilisator sein könnte. Sie bestätigten die Ergebnisse von Hemmtests mit Patientenserum, die nahelegen, dass Dopamin-D2-Rezeptorliganden Kreuzsensibilisatoren sein könnten. Sie identifizierten auch Chlorhexidin als potentiellen Kreuzsensibilisator, ein weit verbreitetes Desinfektionsmittel, das in mehreren Fällen von sofortigen Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich gemacht wird. Die Pharmakophor-Modellierung ist ein kostengünstiger und unkomplizierter Ansatz, mit dem potentielle NMBA -Kreuzsensibilisatoren identifiziert werden können.