Abstrakt

Bevacizumab moduliert die P-Glykoprotein-Funktion in vitro und erhöht die Konzentrationen von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten SN-38 im Plasma menschlicher Mäuse mit kolorektalem Karzinom

Mahamadou T, Jean-Meidi A, Chadi A, Marie-Sophie NH, Farah A, Mélanie P, Patrick G und Laurence BF

Die Überexpression von P-Glykoprotein (P-gp) (ABCB1) ist mit Multiresistenz verbunden. Da Irinotecan und sein aktiver Metabolit P-gp-Substrate sind, haben wir getestet, ob Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), die P-gp-Funktion modulieren kann. Das erste Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, ob Bevacizumab die intrazelluläre Konzentration von Doxorubicin (P-gp-Substrat) durch Interaktion mit P-gp erhöhen kann. Das zweite Ziel war es, zu dokumentieren, ob Bevacizumab die Irinotecan-Disposition bei Mäusen verändern kann. Daher wurden die Konzentrationen von Irinotecan und seinem aktiven Metaboliten SN-38 mittels HPLC im Plasma von Nacktmäusen sowie im Plasma und Tumor von Mäusen mit einem menschlichen kolorektalen Karzinom-Xenotransplantat gemessen, wenn Irinotecan oral (40 mg/kg) am Tag 3 verabreicht wurde, allein oder nach einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (5 mg/kg IP) an den Tagen 1 und 3.

Für In-vitro -Studien wurden zwei menschliche Eierstockkarzinomzellen (IGROV1) verwendet, die P-gp überexprimieren oder nur schwach exprimieren. Die Wirkung von Bevacizumab auf die P-gp-Funktionalität wurde durch Messung der intrazellulären Akkumulation von Doxorubicin (fluoreszierendes P-gp-Substrat) bewertet. Die Fähigkeit von Bevacizumab, die Zytotoxizität zu erhöhen, wurde durch einen MTT-Test bewertet. Die Exposition gegenüber Bevacizumab mit Doxorubicin führt zu einer signifikanten Akkumulation von Doxorubicin und einer Umkehrung der Doxorubicin-Resistenz in P-gp-exprimierenden Zelllinien. Die pharmakokinetische Analyse zeigte einen signifikanten Anstieg (1,7-fach) der AUC und Cmax ₍ 2-fach) von Irinotecan im Plasma nach Vorbehandlung mit Bevacizumab bei Mäusen mit menschlichem kolorektalem Xenotransplantat. In der mit Bevacizumab behandelten Gruppe wurde ein nicht signifikanter Anstieg der AUC (1,3-fach) und Cmax (1,3-fach) von Irinotecan-Tumoren _sowie der AUC (1,4-fach) von SN-38 beobachtet. Außerdem wurde bei mit Bevacizumab behandelten Nacktmäusen eine signifikante Talkonzentration von Plasma-SN-38 (3,9-mal höher) beobachtet. Bevacizumab erhöht die intrazelluläre Akkumulation eines P-gp-Substrats in Zelllinien, was darauf schließen lässt, dass Bevacizumab die Pharmakokinetik von Irinotecan teilweise durch Modulation der P-gp-Funktion beeinflussen könnte.