Abstrakt

Pharmakogenomik von Antidepressiva

Amanpreet Kooner, Inder Sehgal

Trizyklische Antidepressiva und SSRIs, die bei schweren depressiven Störungen, Angstzuständen und/oder neuropathischen Schmerzen verschrieben werden, führen nach der ersten Verabreichung bei etwa 40 % der Patienten zu Therapieversagen. Pharmakogenetische Abweichungen spielen bei diesen Versagen eine bedeutende Rolle. Daher kann die Verwendung genetischer Daten bei der Entscheidungsfindung zur Personalisierung der Dosierung sowohl die Wirksamkeit verbessern als auch Nebenwirkungen reduzieren. Polymorphismen beeinflussen mehrere pharmakodynamische und pharmakokinetische Variablen, die die Wirksamkeit und Nebenwirkungen modulieren. Derzeit weisen klinische Daten jedoch am stärksten auf variante Diplotypen von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen hin, die möglicherweise einen veränderten Stoffwechsel haben. Aus diesen Varianten können vier mögliche Patientenphänotypen resultieren: normale, langsame, mittelschnelle und ultraschnelle Arzneimittelmetabolisierer. Die Plasmakonzentrationen von Amitriptylin, Nortriptylin und Fluvoxamin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram und Sertralin werden stark von den Wirkungen zweier CYP450-Moleküle beeinflusst: CYP2D6 und CYP2C19. Diese CYPs sind zwei der polymorphsten Cytochrome. Die pharmakogenetische Genotypisierung dieser CYPs hat zu phänotypbasierten TCA- und SSRI-Empfehlungen geführt, obwohl die aktuellen Leitlinien auf Medikamente mit ausreichender klinischer Evidenz beschränkt sind. Insgesamt fordern diese Leitlinien Patienten mit einem Phänotyp von CYP2D6- oder CYP2C19-schlechten oder ultraschnellen Metabolisierern auf, Modifikationen wie Dosisanpassungen oder alternative Antidepressiva in Betracht zu ziehen. Die meisten neueren Antidepressiva werden nicht durch die Menge oder Aussagekraft klinischer Daten gestützt, wie dies bei TCAs und SSRIs der Fall ist, und daher gibt es für diese neueren Medikamente weniger genombasierte Leitlinien, obwohl einige Empfehlungen ausgesprochen werden. Pharmakogenomische Tests sind wahrscheinlich in der Frühphase der Behandlung am nützlichsten und werden durch die Identifizierung bekannter Varianten, ausreichende klinische Datensätze, epigenetische Faktoren wie Phänokonversion, andere Arzneimittelwechselwirkungen und Komorbiditäten wie Lebererkrankungen eingeschränkt .